血管增生疾病PPT课件.pptx

血管增生性疾病的分子基础

;第一节血管增生和血管增生性疾病

一、血管增生的概念：

☆从已存在的毛细血管网上大量生成新生血管的过程

☆在创伤和外周循环闭塞情况下具有恢复血供和促进

伤口愈合的积极作用

☆肿瘤和血管增生性眼病等疾病的主要病理特征之一;

☆以血管增生为靶点正成为治疗恶性肿瘤和其他血

管增生性疾病的研究热点

☆血管生成是一个复杂的过程，包括选择性降解血

管基膜和周围的细胞外基质、内皮细胞增殖和迁

移、最后形成毛细血管芽。;

二、血管增生性疾病

肿瘤

?

血管增生与肿瘤生长

☆实体性肿瘤的生长依赖于血管增生

☆新生血管长入前呈线性增长（血管前期或浸润前期）

☆新生血管长入肿瘤即呈指数生长（肿瘤血管期）

;

☆新生血管长入不仅提供肿瘤生长需要的营养物质和

氧气以及带走代谢废物，还为肿瘤细胞提供生长因

子如FGF-1和FGF-2等

☆机械性阻断或应用血管增生抑制剂剥夺肿瘤的血供

显著抑制甚至完全阻止肿瘤的生长

;

血管增生与肿瘤转移

☆血管生成不仅是肿瘤生长所必需，而且还是肿瘤细

胞发生转移所需要

☆新生毛细血管的内皮细胞能分泌胶原酶和组织纤溶

酶原激活物，促进基质降解，便于肿瘤细胞脱落进

入血管和向邻近基质扩散

☆血管前期，循环中极少有肿瘤细胞，但在肿瘤血管

化后，肿瘤细胞才持续出现在循环中

;

新生血管性眼病

☆眼表新生血管性病变

全球1000万，中国100万

☆糖尿病性视网膜病变

美国有糖尿病患者近两千万人，糖尿病史超过十

年者约50%并发视网膜病

☆新生血管性眼病已成为西方国家致盲的首位因素;☆糖尿病性视网膜病变;☆角膜新生血管

正常角膜无血管，病理状态下，毛细血管会从角膜

缘血管网侵入角膜，引起角膜新生血管

原因：佩戴角膜接触镜、眼外伤和既往手术史、感

染性和免疫性眼病、碱烧伤等

新生血管对感染的消除、创伤的愈合、抑制免疫反

应介导的角膜溶解等有一定作用，但结构脆弱，易

渗透，常由于出血渗出及继发的纤维化等导致失明

;☆虹膜新生血管

虹膜新生血管并非虹膜的原发病，它通常继发于许

多眼其他部位的疾病和全身性疾病

主要的病因有视网膜中央静脉阻塞和糖尿病

导致失明和眼球摘除的常见原因

在美国，每年约有12%-15%的眼球摘除病例是由于

虹膜新生血管引起的失明和疼痛所致

;第二节血管增生的分子机制

一、新生血管形成的平衡假说;※根据这一理论，抑制新生血管的策略有：

拮抗血管生成刺激因子

应用血管生成抑制因子

以纠正病理性平衡失调;※拮抗血管生成刺激因子

拮抗血管增生刺激因子主要围绕对VEGF的阻断

中和VEGF的单克隆抗体已进入临床II/III期试验

獒合VEGF受体2的单克隆抗体进入临床I期试验

VEGF抗体、VEGF受体的螯合蛋白及反义寡核苷酸

显著抑制视网膜和虹膜血管增生

存在问题：只阻断VEGF的作用仅能部分抑制肿瘤

和血管增生性眼病的血管新生；阻断VEGF的正常

生理作用;※应用血管生成抑制因子

目前国外有300多种抑制血管增生的药物处于临床试验的不同阶段，这类药物大致可以分为5大类：

（1）抑制基底膜降解的药物；

（2）直接抑制内皮细胞的药物；

（3）抑制血管生长因子活化的药物；

（4）抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号的

药物；

（5）其他机理不明但有抗血管增生作用的药物

;※作用于血管内皮细胞的内源性抑制因子是研发焦点：

作用于血管内皮细胞，副作用小，不会产生抗药性

仅作用于增殖的血管内皮细胞，抑制新生血管，对

已有正常血管无影响

研究最早的两个内源性血管增生抑制因子：

Angiostatin、Endostatin成功用于肿瘤生长抑制

的实验研究，FDA于1999年批准进行治疗实体瘤I期

临床试验（EntraMed公司）

JamesWatson预言人类将在两年内治愈癌症

;※Endostatin作用受到质疑：

两个独立的课题组将Endostatin基因导入小鼠体内，

在体内得到了高表达，但高表达的Endostatin既未

能阻断血管增生也未能抑制肿瘤生长

在美国已进行的不到200例病人中至今无一例治愈或