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2023年系统性红斑狼疮研究新进展
【摘要】系统性红斑狼疮是一种累及多个器官系统的复杂的自身疫性疾病。2
023年系统性红斑狼疮的发病机制、诊断和评估、治疗方案等方面取得了一系列
重要的研究成果,本文综述主要代表性成果。
【关键词】红斑狼疮,系统性;长散在核元件-1;无能自身反应性B细胞;延
胡索酸水合酶;补体4;烟酰胺
系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种主要累及
中青年女性的自身疫性疾病,临床上诊断和治疗面临诸多困难与挑战。本文就
2023年国内外SLE的发病机制、诊断和评估、治疗等方面取得的有代表性的新
进展进行综述。
一、发病机制
1.长散在核元件-1编码的逆转录酶参与SLE发病:人类基因组中编码蛋白
质的基因只占整个基因组的2%,其余98%的基因不编码蛋白质,主要由重复元件
或重复序列组成,这些重复序列包含不同家族,包括长散在核元件(longinte
rspersednuclearelements,LINE)、短散在核元件(shortinterspersedn
uclearelements,SINE)、Alu元件和人内源性逆转录病毒等[1-3]。LINE
-1是一个普遍存在的转座子家族[4],人类基因组包含了约50万个LINE-1
拷贝,它们编码了功能性逆转录酶[5]。当它异常表达时,LINE-1逆转录酶
在细胞质中将RNA逆转录为DNA,通过核酸传感器触发病毒模拟反应,从而导致
I型干扰素和NF-kB通路的激活,诱发自身疫性疾病。必威体育精装版的实验数据显示,
靶向性抑制LINE-1逆转录酶能有效地减少红斑狼疮小鼠血清中的自身抗体[6]。
在紫外线照射后,SLE患者皮肤中LINE-1的表达水平比健康人明显升高,并且
促进了I型干扰素的表达升高。该研究首次证实了LINE-1编码的逆转录酶参与
SLE发病的分子机制,为临床治疗提供了潜在的靶点。
2.白细胞介素4(interleukin-4,IL-4)通过驱动自身反应性B细胞的
无能逆转促进SLE发病:SLE发病的中心环节是自身反应性B细胞激活,生成大
量自身抗体。无能自身反应性B细胞(anergicautoreactiveBcells,BND)
是存于外周循环系统中通过克隆无能机制达到疫耐受状态的、具有自身反应性
的一群B细胞,且有发展成为致病性自身反应性B细胞的潜能[7-8]o必威体育精装版研
究显示,SLE患者BND数量明显减少,且无能性减弱[9]。SLE患者BND与其他
B细胞亚群的沟通增加,并有一定的转化可能,这可能导致BND数量减少。此外,
在SLE患者和健康对照者的BND细胞中,IL-4受体(IL-4receptor,IL-4R)
和IL-13受体Al(IL-13RA1)有差异表达。IL-4可以通过信号转导及转录激
活蛋白6(signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6)
信号通路中断疫球蛋白IgM的内化,促进其蛋白稳定性,从而上调IgM,最终
逆转B细胞的无能,促进SLE发病[9]。该研究为使用IL-4阻断治疗SLE提
供了理论基础,有助于在临床中识别最有可能从IL-4干预中获益的SLE患者。
3,巨噬细胞延胡索酸水合酶(fumaratehydratase)功能缺陷参与SLE发病:
延胡索酸水合酶存在于线粒体中,是三蔑酸循环过程中的一种重要酶,参与细胞
能量代谢,已发现延胡索酸水合酶功能缺陷参与自身疫性肝炎、败血症和多种
肿瘤的发生和发展[10-13]。近日,来自英国和爱尔兰的研究者发现[14],
SLE患者血清中延胡索酸水合酶的表达明显下降,当巨噬细胞中的延胡索酸水合
酶受到抑制时,线粒体RNA会从线粒体的基质中释放,并且与细胞质中的黑色素
瘤分化相关蛋白5(melanomadifferentiation-associatedprotein5)和
Toll样受体7(Toll-likereceptor7,TLR7)等蛋白结合,引发细胞因子释
放,从而诱发自身疫反应。这一研究结果揭示了巨噬细胞中延胡索酸水合酶功
能异常在SLE发病过程中的分子机制,为SLE治疗提供了潜在的靶点。
二、诊
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