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2.2内质网应激
2.2.1内质网及内质网应激概述
内质网(endoplasmicreticulum,ER)是哺乳动物细胞中一种重要的细胞
器,其膜结构占细胞内膜的二分之一,是细胞内其它膜性细胞器的重要来源,在
内膜系统中占有中心地位。ER的功能包括:①ER是细胞的钙储存库,内质网
的钙离子浓度高达5.0mmol/L,而胞浆中为0.1ummol/L。并能调节维持细胞内
钙平衡。②ER是分泌性蛋白和膜蛋白的合成、折叠、运输以及修饰的场所。ER
通过内部质量调控机制筛选出正确折叠的蛋白质,并将其运至高尔基体,将未折
叠或错误折叠的蛋白质扣留以进一步完成折叠或进行降解处理。③ER还参与固
醇激素的合成及糖类和脂类代谢,内质网膜上含有固醇调节元件结合蛋白,对固
醇和脂质合成起调节作用。
ER对影响细胞内能量水平、氧化状态或钙离子浓度异常的应激极度敏感。
当细胞受到某些打击(如缺氧、药物毒性等)后,内质网腔内氧化环境被破坏,
钙代谢失调,ER功能发生紊乱,突变蛋白质产生或者蛋白质二硫键不能形成,
引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚以及钙平衡失调的状态,即内
质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)。内质网巨大的膜结构为细胞
内活性物质的反应提供了一个广阔的平台,在许多信号调控中起到关键作用。最
近的研究表明,内质网是细胞凋亡调节中的重要环节[39]。ERS可以介导与死亡
受体和线粒体途径不同的一条新的凋亡通路。当细胞遭到毒性药物、感染、缺氧
等刺激时,内质网腔未折叠蛋白增多和细胞内钙离子超载,引起caspase12活
化,继而激活下游的caspase,导致细胞凋亡。早期的ERS是机体自身代偿的
过程,对细胞具有保护作用;如果这种失衡超过了机体自身调节的能力,最终的
结局将是细胞的死亡。ERS的确切机制目前尚不明确。深入研究ER及ERS,对于
完善细胞损伤和凋亡理博具有重要意义,有助于进一步认识疾病发生发展的机
制,为临床疾病预防和治疗提供新的理博依据。
2.2.2内质网应激的信号通路
ER内环境的稳态一旦被打破,将激活一系列的级联反应通路,包括
PERK/eIF2α通路、IRE1/XBP1通路及ATF6介导的通路。内质网应激激活的信
号通路主要有[40]:①未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR);
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②内质网超负荷反应(endoplasmicreticulumoverloadresponse,EOR);③固
醇调节级联反应。其中UPR与EOR由蛋白质加工紊乱所致,固醇调节级联反应
由内质网表面合成的胆固醇损耗激发。
(1)UPR:蛋白质在ER内的正确折叠需要许多分子伴侣的协助,当ER中未折
叠或错误折叠的蛋白增多时,应激信号通过内质网膜传递到细胞核,继而引起一
系列特定的靶基因转录和蛋白质翻译水平下调,以使细胞继续存活,这种反应称
为未折叠蛋白反应(UPR)。UPR是一种细胞对抗内质网应激的自身保护机制,有
利于细胞内环境的稳定[41]。
目前研究认为,UPR包括4种机制:I.减弱翻译能力,减少新蛋白合
成,防止未折叠蛋白进一步积聚;II.上调内质网分子伴侣等保护性基因的表达,
包括内质网伴侣蛋白GRP78和GRP94,谷胱甘肽等基因增强内质网蛋白折叠能力。
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