万古霉素衍生物-特拉万星的合成方法实验改进研究.docx

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万古霉素衍生物——特拉万星的合成方法实验改进研究

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【摘要】无论到了任何时候，健康都是人们最为关注的话题，而药物则是治疗人类身体疾病，确保人们身体健康的必需品，所以人们一直都未停止对药品的研究与探索。特拉万星是万古霉素的衍生物，对皮肤感染类疾病具有非常好的治疗效果，但是常规的特拉万星的合成方法由于工艺流程复杂，反应条件不容易控制等各种因素并不适合工业化生产，因此想要特拉万星可以更好的为人们提供相应的医疗服务，必须对其合成方法加以改进与创新，基于此本文将对特拉万星的合成方法实验改进进行研究与分析。

【关键词】万古霉素；衍生物；特拉万星；合成方法；实验改进

特拉万星是用于治疗皮肤结构感染以及成人复杂皮肤感染的特效药物，属于万古霉素的一种衍生物，其本质是一种新型的型半合成脂糖肽类抗生素，主要通过静脉注射，使之在人体中发挥作用，从而达到治疗疾病的目的，在皮肤感染治疗领域具有极其重要的地位。但是常规的该药品合成方法有几个明显的缺点制约了该药的发展，首先常规的合成工艺的反应溶剂需要经过无水处理环节，不仅工艺复杂并且还会对环境造成严重的污染，其次合成反应是在－40℃的温度中进行，最后其反应产物复杂性高，处理起来具有一定的困难，所以并不十分适合工业化生产，因此对特拉万星的合成方法实验改进进行研究与分析十分必要。

1结果和讨论

本次研究在制备特拉万星的关键性中间体N-(9-芴基甲氧羰基)-正癸氨基乙醛时进行了改进和创新，首先利用席夫碱的化学特性进行还原氢化反应，得到N-癸基氨基乙醛缩二甲醇这一化合物，经过测定，该化合物的回收率非常的高，已经超过了98%，然后将此化合物进行浓缩处理之后便可直接开展下一环节的合成反应。同时本次研究中对合成反应中的Fmoc保护亚氨基反应和酸水解缩醛反应也做了相应的改进，使这两种反应都在二氯甲烷的环境体系中进行，这样处理以后Fmoc保护反应经过萃取之后的所得到的化学有机相便可以直接加酸对其进行水解。经过一些列的改进措施之后，与相关文献记载的通用特拉万星的合成方法相比，改进后的合成方法具有以下几种优点：第一，合成反应的操作更加方便。本次研究改进之后合方法较之通用方法精简了许多操作环节，从而使得合成反应的操作更加的简单方便。第二，降低了反应对环境的污染。本次研究在进行亚胺的还原反应时加入了硼烷-叔丁胺络合物，从而有效的减少了原反应中氰基硼氢化钠等物质对环境所产生的污染，使得合成反应对环境更加的友好，为其工业化生产奠定了良好的基础。第三，回收率更高。经过改进之后的特拉万星的合成方法，其多个环节的多种化学产物的回收率都有了明显的提升，最终特拉万星的总回收率已经超过了50%，而相关文献中所记录的回收率仅为40%左右。具体的相关试验如下：

2实验部分

2.1仪器与试剂

Agilent1200Series型高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司);BrukerAvance400型核磁共振仪(德国Bruker公司,TMS为内标);1200HPLC/6520Q-TOF型液质联用仪(美国安捷伦科技有限公司);正癸胺(梯希爱上海化成工业发展有限公司);乙二醛二甲基缩醛(阿法埃莎天津化学有限公司);Fmoc-Cl(杭州杭试器化玻有限公司);硼烷-叔丁胺络合物(山东威智医药工业有限公司);叔丁胺(国药集团化学试剂有限公司);万古霉素盐酸盐(浙江医药新昌制药厂);胺甲基膦酸(绍兴英风化工技术有限公司).实验所用试剂均为市售分析纯.

2.2实验方法

2.2.1N-正癸氨基乙醛缩二甲醇的合成

首先在室温的环境下，将正癸胺与乙二醛二甲基缩醛都溶于甲醇溶液当中，其中正癸胺的计量为134.6克；乙二醛二甲基缩醛的计量为149.9克；甲醇溶液的剂量为500毫升。然后向该混合溶液中加入含水量为50%的Pd/C，加入计量为6.7克。之后将此反应溶液放入体积为1升的氢化釜当中，氢气压力设定为恒定0.8MPa，温度设定为45℃，待该反应进行4小时之后对乙二醛二甲基缩醛进行跟踪检测，直至该物质消失，此环节反应结束。接着对反应溶液进行过滤处理与减压蒸发处理，前者是为了去除Pd/C，后者是为了去除甲醇。然后对残留物进行稀释，稀释液为1.5LCH2Cl2和1.5L2mol/LHCl溶液，使其水层和有几层分离，其中水层使用计量为500毫升的CH2Cl2进行萃取，将萃取之后的溶液与有机层进行合并。之后先使用饱和的碳酸氢钠溶液，后使用饱和的食盐水对该有机相济宁洗涤，最后将得到微褐色油状液，即为目标产物，无需经过纯化处理就可用于下一步的合成反应。

2.2.2N-(9-芴基甲氧羰基)-正癸氨基乙醛的合成

将209.7g2-(正癸氨基)乙醛缩二甲醇分散于80