实验性类风湿性关节炎动物模型进展.docx

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实验性类风湿性关节炎动物模型进展

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摘要：类风湿关节炎是一种以慢性损坏性关节病变为特征的自身免疫病，发病机制目前未完全清楚。建立理想的RA动物模型对研究RA的病因、发病机制和治疗手段十分必要。本综述将对现行比较主流的RA动物模型的制备方法、模型特点以及优缺点等方面进行综述，为实验人员选择更为理想的动物模型提供参考。

关键词：类风湿关节炎；动物模型；综述

类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种以慢性损坏性关节病变为特征的自身免疫病。其主要临床表现为对称性关节肿胀、疼痛，病因和发病机制尚未完全清楚。建立理想的动物模型以复制RA是研究RA的必要手段和工具[1]。

现有的RA动物模型种类繁多。根据模型干预形式的不同，RA动物模型主要分为诱导性RA动物模型和自发性RA动物模型两大类。本文将对这两大类RA动物模型的分类及主要动物模型的制备方法、临床表现、病理特征以及模型优缺点等方面进行综述，以为实验人员选择更为理想的动物模型提供参考。

1.诱导性RA动物模型

诱导性RA动物模型是通过向动物体内注射外源性诱导剂而引起正常动物发生RA的一类模型。是目前进行RA实验研究最常选用的一类模型。它根据诱导剂的不同，主要分为佐剂诱导性RA（Adjuvant-inducedArthritis,AA）模型、胶原诱导性RA（Collagen-inducedArthritis,CIA）模型、抗原诱导性RA(Antigen-inducedArthritis,AIA)模型和抗体诱导性RA(Antibody-inducedArthritis)模型等类型。因为AA模型和CIA模型在之前的文章中做个综述，以下只介绍AIA模型和抗体诱导性RA。

1.1抗原诱导性关节炎模型(AIA)

AIA模型是Dumonde在1962通过向兔子关节腔内注射卵蛋白诱发慢性滑膜炎，是一种依赖T细胞免疫的关节炎模型[2]。这种模型具有关节滑液增多，炎细胞侵润，以及血管翳形成等特征。此类模型主要包括卵蛋白诱导性关节炎模型、酵母多糖诱导性关节炎模型、甲基化的牛血清白蛋白诱导性关节炎模型(mBSA)、链球菌细胞壁诱导性关节炎模型(StreptococcalCellWallArthritisSCWA)以及新近应用于实验中的葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)片段诱导性关节炎模型[3]等种类。此类模型多是短暂的，且许多抗原需要修饰例如甲基化。其中应用最广泛的是SCWA模型。

1.1.1SCWA动物模型的制备

该种模型的建立可以应用C3H，BALB/c和DBA/1等易感种群小鼠。首先向模型小鼠某只膝关节处注射诱导物SCW片段，随后再静脉注射，即会诱发模型鼠炎症爆发。并且，以同样方法诱导的关节炎大鼠模型也可以观察到该病理过程。模型改进后是向小鼠关节腔一次或多次注射SCW片段(n≥3)，可导致慢性关节炎发生［4］。

1.1.2SCWA动物模型的免疫病理变化

免疫病理结果显示在SCW诱导的关节炎中发挥作用是淋巴细胞和巨噬细胞，而T细胞只参与模型鼠病理发展的恢复阶段。至于TNF-α，只涉及模型鼠关节肿胀的病理过程，且起到很小的作用。需要注意的是，无论是疾病的急性期还是慢性期，都有大量IL-1β参与炎细胞涌入，而导致软骨破坏[5]。

1.2抗体诱导性关节炎模型

此类模型引起关节炎的机制主要是外源性抗体与体内相应抗原结合，从而形成免疫复合物以及促使补体和Fc受体的活化等。常见模型主要有抗CII抗体诱导关节炎(CAIA)模型和抗血清转移诱导关节炎(STIR)模型。

1.2.1抗CII抗体诱导关节炎(CAIA)模型

CAIA模型由Terato等创立。造模方法是体外将抗CII单克隆抗体与无菌提取的大肠杆菌脂多糖充分混合后免疫模型小鼠，从而诱导小鼠关节发生炎症。模型小鼠关节炎症主要表现为急性关节炎：免疫后1-2天即可出现炎症，1周左右关节炎症达到高峰，症状持续2周左右，基本不会出现小鼠关节的侵蚀和破坏。此模型几乎所有的小鼠品系均能易感。

1.2.2抗血清转移诱导性关节炎(STIR)模型

STIR模型采用的是K/BxN小鼠。造模方法是将K/BxN小鼠的血清与亲合纯化的抗GPI抗体或两种以上抗GPI单克隆抗体充分混合后注射给小鼠，以诱导模型小鼠发生急性关节炎。

这两种抗体诱导性RA模型都在短时间内诱导小鼠产生急性关节炎症状，且RA发生周期短，效率高。其发病机制及免疫学特征与人类RA相似，因而这类模型为RA免疫发展过程的探索研究奠定了基础条件。

2.自发性RA动物模型

自发性RA动物模型是指一些基因修饰的小鼠或者通过品系混合选育获得的小鼠会产生自发性关节炎的一类模型。这两类自发