微粒体前列腺素E合酶-1在炎性疼痛中应用的研究进展.docx

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微粒体前列腺素E合酶-1在炎性疼痛中应用的研究进展

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摘要：背景：微粒体前列腺素E合酶-1是PGE2生物合成的终端合酶，PGE2是最主要的前列腺素，参与炎症、疼痛、发热和癌症。目的：综述mPGES-1的特性及其抑制剂的研究进展。内容：与传统的非甾体类抗炎药（NSAIDs）和COX-2抑制剂相比，mPGES-1抑制剂既能发挥抗炎和减轻疼痛的作用，而且可以避免胃肠道的并发症及心血管的不良事件。趋向：mPGES-1抑制剂因较高效能，副作用较小，将是新型非甾体类抗炎药的另一研究方向。

关键词：微粒体前列腺素E合酶-1；mPGES-1抑制剂；非甾体类抗炎药

微粒体前列腺素E合酶（mPGES-1）是一种诱导型合酶，是前列腺素E2（PGE2）生物合成的终端合酶，催化PGH2生成PGE2。在功能上，mPGES-1主要与COX-2偶联，当受到促炎细胞因子、生长因子和内毒素等刺激时诱导mPGES-1与COX-2表达上调，导致炎性细胞产生PGE2增多。另外两种前列腺素合酶包括膜结合型mPGES-2和胞质型前列腺素E合酶（cPGES），维持机体内环境的稳定。

1.mPGES-1是炎性疾病的治疗靶点

在多种疾病中，mPGES-1是导致炎症和疼痛的关键致病原，在RA患者的滑膜组织中mPGES-1与促炎性细胞因子的激活密切关联，在RA的发病过程中，mPGES-1与COX-2偶联，在滑膜成纤维细胞和巨噬细胞中强烈表达[1]。mPGES-1和COX-2在骨性关节炎患者的软骨细胞和滑膜细胞中强烈表达，mPGES-1和COX-2共同诱导产生大量的PGE2，促进慢性炎症，疼痛和关节破坏的进程。在多发性硬化症的患者中发现mPGES-1、COX-1和COX-2的表达明显增加，说明PGE2在发病机制中起着重要的作用。研究发现，针对PGE2的生物合成路径的方法抗风湿治疗是不恰当的，这种方法仅可能有助于缓解亚临床炎症和复发的疾病。因此，抗风湿药物与抑制mPGES-1的药物相结合，可能是风湿性疾病的最佳治疗的方案。牙周炎是牙龈的一种常见病和慢性病，mPGES-1也被认为是治疗牙周病的一个潜在靶点，在牙周炎患者的牙龈组织中发现mPGES-1和COX-2在成纤维细胞，内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞和免疫细胞中表达增加。

2.下调mPGES-1的表达是抗炎药物的作用机制

值得注意的是，许多内源性和外源性化合物的抗炎作用至少部分是通过抑制mPGES-1的表达或活性实现的。已经有报道内源性脂质分子能够抑制mPGES-1的活性，但还没有发现选择性mPGES-1抑制剂。而且，许多文献报道中药能够抑制mPGES-1的表达或活性而起到抗炎的作用，如姜黄素，贯叶金丝桃素等能够有效的抑制mPGES-1的活性减少PGE2的水平。然而，这些化合物也影响多个抗炎机制如5-脂氧合酶（5-LO）通路。有趣的是，一些非甾体类抗炎药（舒林酸，NS398，塞来昔布和罗美昔布）抑制mPGES-1的活性与抑制COX的活性相比需要更高的剂量。近来，研究证明吡咯里嗪是一个双向抑制剂，可抑制环氧合酶和5-脂氧合酶通路，它可通过抑制COX-1和mPGES-1的活性抑制PGE2的形成。另一类强效双重抑制COX和5-LO通路的药物是匹立尼酸，它可有效抑制mPGES-1的活性和5-LO活性。总之，通过抑制mPGES-1联合抑制白三烯类生物可以降低PGE2的产生，从而有效降低胃肠道和心血管的不良反应的发生率，这意味着发现了另一种抗炎药物发展战略。

3.mPGES-1抑制剂的发展

早在1999年就已经提出了将mPGES-1作为药物研发的靶点，但是该药物进入市场一直进展缓慢，目前，还没有可供临床使用的mPGES-1抑制剂，而抑制mPGES-1活性的化合物成倍的增长[2]。

MF63是一种新型化合物，被认为是体内高浓度的口服选择性mPGES-1抑制剂。人类和豚鼠的MF63的IC50分别为1.3和0.9nM。然而，这种抑制剂对大鼠或小鼠的酶的活性没有影响。许多mPGES-1选择性抑制剂已经出现，且在细胞中具有高效能。AF3442是由LPS诱导在人类单核细胞中产生，它属于咔唑类化合物，能够显著降低血浆蛋白PGE2的形成。另外一种抑制剂AF3485是苯甲酰胺衍生物，它能够在IL-1β诱导A431鳞状细胞癌肿瘤细胞中减少PGE2的合成。在A431异种移植的裸鼠AF3485作为mPGES-1抑制剂能够减少肿瘤相关血管生成和肿瘤生长。这项研究为mPGES-1抑制剂在治疗肿瘤的方面提供了依据。

PF-9184是一种昔康意甲的化合物，能够降低RA滑膜成纤维细胞中PGE

2的生物合成。在实验条件下，PF-9184直接抑制mPGES-1的活性，PGE2的合成显著降低，而P