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详解原料药研发的基本流程和原料药备案流程图

工艺路线的开发阶段

1.工艺路线的选择

质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱

会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对

路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用

到有毒物料）。

对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机

理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大

致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然

后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的

起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质

量影响的控制策略。

2.工艺路线摸索（打通工艺阶段）

1)反应设计

工欲善其事，必先利其器。在开始工艺摸索之前，

我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂

及各中间体的物理化学性质。例如,化合物的溶解

度，为选择适宜的反应介质提供了参考。

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根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可

以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。

对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为

后处理设计提供思路和依据。

2)后处理设计

后处理的目的,一般原则就是尽可能的得到纯度较

高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和

副产物、杂质有效的分离。

后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之

间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的

主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含

量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣

等）。

3)在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工

作：

（1）分析部门开发初步的分析方法。

（2）工艺杂质研究

除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究

中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发

现主要的工艺杂质，并结合文献，实验数据，分析

判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺

参数。

判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC

上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通

过重结晶的方式，都能比较容易的有效除去；而主

峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的

除去。

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那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很

难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们

需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍

化。

同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者