针对肿瘤细胞代谢特征的靶向治疗.docxVIP

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针对肿瘤细胞代谢特征的靶向治疗

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摘要：目的：针对肿瘤细胞代谢特征的靶向治疗效果进行初步探讨。方法：从肿瘤细胞代谢特征、代谢程序重排的机制、代谢变化与肿瘤特征间的关系等方面分别进行分析，针对肿瘤细胞代谢研究相对较为有效的治疗措施。结果：针对肿瘤代谢特征治疗癌症的代谢抑制剂是日后治疗恶性肿瘤比较有效的方法。因肿瘤细胞异质性及周围环境导致利用多种代谢途径的侵袭性肿瘤细胞对ATP进行制造影响患者体内产生的抗肿瘤效果。结论：随着不断发展的高特异性及选择性同功酶代谢抑制剂，在临床抗肿瘤方面将有更有效的措施。

关键词：肿瘤细胞；代谢特征；靶向治疗

1.前言

在恶性肿瘤细胞代谢特征中比较重要的就是主要能量获取方式为葡萄糖酵解，这是由重排肿瘤代谢程序所造成的，该过程与肿瘤恶性程度、转移及侵润能力等都具有一定关系。有关研究结果显示，在很多层面，重排的有关肿瘤代谢程序与其它特点之间具有一定联系。

2.肿瘤细胞代谢特征

恶性肿瘤细胞与正常细胞的区别主要表现在恶性肿瘤细胞可产生对细胞生长具有促进作用的信号、抑制抗生长信号、细胞状态处于无限增殖、可避免细胞凋亡、新生血管及营养可自主获取并具有转移及侵袭能力等特征。恶性肿瘤细胞的异常能量代谢，主要是获取能量方式为葡萄糖酵解。

3.肿瘤细胞重排代谢程序的机制

癌细胞重排代谢程序具有比较复杂的分子机制，肿瘤细胞糖酵解的一个重要原因就是氧化磷酸化作用障碍。通常肿瘤细胞线粒体相对较小，不具有足够的嵴突，并在ATP酶中缺乏β-F1亚基。突变的线粒体DNA是肿瘤发展的结果，而mtDNA突变体对于肿瘤发展也具有促进作用。所以，NADH脱氢酶亚基2由突变体mtDNA编码作为核、线粒体的靶基因产物，其表达对于产生有氧糖酵解、活性氧簇及肿瘤生长具有激发作用。肿瘤细胞糖酵解与其明显升高的有关酶类表达具有一定关系，己糖激酶、ATP柠檬酸水解酶和丙酮酸脱氢酶激酶是其中最重要的，在糖酵解中己糖激酶是第一步，己糖激酶结合线粒体并对ATP利用使糖酵解直接启动并对细胞凋亡具有一定抑制作用。ATP柠檬酸水解酶是限速酶，可使柠檬酸水解避免堆积，进而对糖酵解反馈抑制的作用中断。丙酮酸脱氢酶激酶可将线粒体呼吸功能关闭，在缺氧情况下保护细胞不受伤害。所以，在肿瘤细胞糖酵解中己糖激酶、ATP柠檬酸水解酶及丙酮酸脱氢酶激酶是三大关键酶，肿瘤细胞在其协同作用下利用糖酵解获得相应能量。HIF-1激活是肿瘤糖酵解的主要机制之一，可利用对葡萄糖载体1、己糖激酶、乳酸脱氢酶A及乳酸平移酶单羧基转运体4的上调实现对葡萄糖向丙酮酸和乳酸转变过程的刺激。HIF-1诱导能产生对于原始线粒体功能障碍具有促进作用的代谢和致癌改变，不仅激活HIF-1的主导作用在众多层面造成致癌及抑癌基因对于癌细胞重排代谢程序具有抑制作用，在肿瘤细胞生物学和肿瘤生化之间建立多重联系。

4.肿瘤细胞代谢变化与其特征的关系

自给自足的生长信号，外源性刺激信号对正常细胞摄取营养物质启动，糖酵解可使肿瘤细胞摄取营养物质直接启动并提供肿瘤细胞营养物质摄取信号。生长因子具有对受体酪氨酸激酶的活化作用，再通过对细胞外信号激酶和磷脂酰肌醇3激酶途径的调节进行激发以实现对细胞生长的刺激。

癌细胞对线粒体膜透化作用的抵抗在凋亡过程中具有决定性作用。相对于正常细胞，己糖激酶与肿瘤细胞线粒体外蛋白的联系更紧密。因Akt磷酸化己糖激酶，Akt诱导己糖激酶易位至线粒体外膜结合肿瘤细胞线粒体外蛋白。己糖激酶可与残余氧化磷酸化作用有效偶联到糖酵解初始限速过程。氧化磷酸化作用缺陷对凋亡抵抗具有诱导作用，严重时可对封阻线粒体膜透化作用自主配对进而对凋亡进行抑制。氧化磷酸化作用缺陷可使特定外源物对线粒体内生成活性氧簇的能力诱导作用降低，进而使其凋亡前活化取消。

5.基于肿瘤细胞代谢的治疗

肿瘤细胞代谢变化与肿瘤特征具有比较密切的关系，致癌因素作用可引起重排代谢程序，而随重排代谢程序肿瘤典型特征可能发生变化。所以，在很多层面重排肿瘤代谢程序与肿瘤其它特征之间具有直接联系。癌症的治疗性破坏其非代谢性特性对于肿瘤特异性代谢程序具有抑制作用，而对代谢过程的抑制和代谢程序中酶的参与也将影响肿瘤非代谢性特性。基于肿瘤细胞代谢的治疗主要有对葡萄糖供给的控制，糖酵解途径抑制剂，葡萄糖拟似物和葡萄糖－细胞毒复合物，对葡萄糖转运进行抑制，低氧诱导因子等方法，这些治疗方法在临床中应用都具有比较明显的效果。

6.结语

综上所述，近年来正在研发的如雷帕霉素类似物等很多新型抗肿瘤药都具有对HIF-1的抑制作用，已用于临床治疗肿瘤的二期或三期试验。恶性肿瘤细胞的代谢特征比较明显，而有关肿瘤代谢程序重排与其恶性程度、转移及侵润能力等方面的特点具有密