血液中Aβ1-42、p-tau-181蛋白对阿尔茨海默病(AD)早期检测临床意义的研究进展.docxVIP

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血液中Aβ1-42、p-tau-181蛋白对阿尔茨海默病（AD）早期检测临床意义的研究进展

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摘要：阿尔茨海默病（AlzheimersDisease，AD）是一种脑退行性疾患，患者的智力、记忆、感觉、定向、推理和判断能力都产生不可逆性的退化，严重危害人类健康。AD是引起痴呆最常见的病因，随着全球人口的老龄化，AD发病率也与日俱增，对社会和经济造成巨大影响。因此，早期检测、早期干预对提高AD高风险人群的生存质量和降低AD发病率意义重大。本文就AD早期检测生物学标志物及国内创新产业化检测试剂盒性能评价作一综述。

关键词：阿尔茨海默病;生物标志物；Aβ1-42；p-tau-181

阿尔茨海默病（AlzheimersDisease，AD）是一种脑退行性疾患，患者的智力、记忆、感觉、定向、推理和判断能力都产生不可逆性的退化，严重危害人类健康。流行病学调查显示，该疾病为继心、脑血管疾病、肿瘤之后的第四位死亡原因，严重威胁了老年人群的健康生活[1]。对AD的诊断中，病理诊断常常被临床医学作为疾病诊断的金标准。但AD为大脑的病变，在病人的生前获取脑组织进行病理检测，属于有创性检查，难以让患者及家属接受，可行性差。神经影像被认为能够检测与AD有关的异常，但AD早期患者大脑无特异性形态学改变。因此，特异性生物标志物的检测是AD早检、早发现、早干预的关键。本文就国际公认的AD早期检测生物学标志物人β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）、人过度磷酸化tau-181蛋白（p-tau-181）及国内创新产业化检测试剂盒性能评价作一综述。

1AD发病与早检生物标志物

1.1AD发病机理

AD的发病机制很复杂，现有多种假说，其中最经典的病理特征是老年斑（SP）和神经元纤维缠结（NFT）[2]：1）、β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说人β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）过度生成与清除失衡，并在大脑中沉积形成老年斑（SP），是AD发生的起始事件；2）、Tau蛋白假说人过度磷酸化tau-181蛋白（P-tau-181）导致微管螺旋丝异常缠绕，破坏神经元及突触的正常功能，形成神经元纤维缠结（NFT）[3、4]；3）、其他病理改变，如脑萎缩、选择性神经元丢失等。

1.2AD发病进程

2011版NIA/AA诊断标准对AD进行重新定义，AD的整个发病进程分三个阶段：

（1）临床前期阶段：该阶段尚无明确诊断标准，无临床症状，但可检测到生物标记物的改变。

（2）MCI阶段：包括MCI核心诊断标准、生物标记物在MCI和AD诊断中的应用和价值。

（3）痴呆阶段：基本沿用了1984版美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所－老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）标准。

患者痴呆阶段的临床症状出现则意味着已经进入AD晚期，而目前尚无药物对AD晚期患者进行有效的治疗。因此，建议将AD发病前十年乃至更长时间的“AD临床前期阶段”作为AD早检、早干预的窗口期。

1.3AD早检生物标志物：Aβ1-42、p-tau-181

生物学标志物Aβ1-42和p-tau-181产生与AD的发病机理密切相关，被国际公认为AD早期检测的特异性标志蛋白。

（1）脑脊液检测

国内外大量文献报道，早在AD临床前期阶段，脑脊液中的Aβ1-42和p-tau-181浓度水平就开始发生特异性改变，且Aβ1-42的改变是AD发生的起始事件[5]。通过检测脑脊液样本中Aβ1-42和p-tau-181浓度水平可以早期筛查AD高风险人群并提高AD诊断准确率。但样本抽取属于有创性，需专业人员操作，受检者依从性较差。

（2）血清学检测

大脑中过度生成的Aβ1-42具很强的聚集力和神经毒性，其毒性作用会导致血－脑脊液屏障（BBB）通透性增加[6]。Aβ1-42和p-tau-181蛋白的产生增加会通过功能下降的血-脑脊液屏障(BBB)进入外周血液。通过检测外周血中Aβ1-42和p-tau-181蛋白浓度水平进行AD早期筛查和病情评估[7]，大大提高了操作的便捷性，安全无风险且便于临床动态检测和疗效评估。彭丹涛[7]等通过分别检测健康人群、AD早期患者、AD中晚期患者血浆中Aβ1-42和p-tau-181

浓度，其结果存在统计学差异。该指标可以用于AD早期检测和辅助诊断。

2.Aβ1-42、p-tau-181检测试剂盒性能评价

深圳市安群生物工程有限公司生产的人β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）检测试剂盒（酶联免疫法）和人磷酸化tau-181蛋白检测试剂盒（酶联免疫法）属于国内创新科研项目，现对这两个试剂盒的应用价值作初步性能评估。

根据国食药监械[2007]240号文件要求，将安群公司生产的人β淀粉样蛋白1