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念珠菌耐药性时代-侵袭性念珠菌感染的治疗2024

研究目的

耐药念珠菌发病率的增加给侵袭性念珠菌感染的治疗带来了新的挑战。尽管唑类和棘白菌素之间的交叉耐药性在一般情况下不常见，但在过去十年中，耐多药(MDR)念珠菌的报告显著增加。这篇综述的目的是了解耐药性的机制和危险因素，以及如何应对抗真菌耐药性。

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本文介绍了三种主要的抗真菌药物——唑类、棘白菌素和多烯类以及念珠菌的耐药机制。念珠菌目前从交叉耐药到多重耐药的演变解释了现代词汇如多重耐药(MDR)、广泛耐药(XDR)和普遍耐药(PDR)——从细菌输入。耐多药念珠菌在具有内在耐药性的物种中最常见的是获得性耐药性，因此它主要涉及光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、高里念珠菌或耳念珠菌，它们具有本质上的多药耐药性。最后，解决抗真菌耐药性的策略变得更加清晰，最好通过抗真菌药物来治疗。

概述

避免抗真菌药物的过度使用，并在需要时选择最佳药物、剂量和持续时间，这是至关重要的。了解耐药性的风险因素、对该物种的微生物诊断、使用抗真菌治疗方案支持的易感性测试，这些有助于获得有效的治疗并维持当前抗真菌药物的有效性。

关键点

在危重患者中，念珠菌感染(包括耐药念珠菌)的发生率正在增加。

目前，我们正在从每类抗真菌药物中的交叉耐药性转变为多重耐药性(念珠菌分离株对≥2个药物类别中的≥1种药物不敏感),甚至转变为广泛耐药性(对≥3个药物类别的≥1个药物不敏感。

耐多药念珠菌在具有内在耐药性的物种中最常见的是获得性耐药性，因此它主要涉及光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、高里念珠菌或耳念珠菌，它们具有内在的多药耐药性。

先前接触抗真菌药物是念珠菌耐药性发展的主要驱动因素，因此避免过度使用这些药物非常重要，即通过实施抗真菌管理计划。

对该物种的微生物学诊断、对耐药性风险因素的了解以及对易感性测试的良好使用也是基础。

引言

抗真菌耐药性的出现

重症监护室侵袭性真菌感染的负担正在增加，其中念珠菌引起了大约80%的感染。侵袭性念珠菌感染可导致高达50%的死亡率。目前已经确定了其发展的几个危险因素，即既往使用广谱抗生素、念珠菌定植、输血、肾衰竭、中心静脉导管置管和全胃肠外营养。由于抗微生

物耐药性的提高，广谱抗生素的使用越来越多，外科手术、植入式器械和其他侵入性干预措施的范围越来越大，器官移植患者的数量越来越多，免疫抑制剂下的人群越来越多，新型化疗和免疫调节药物的使用越来越广泛，这些都是导致真菌感染发病率上升的因素。

念珠菌种类的流行病学在不断变化，其中产生侵袭性念珠菌病的念珠菌中有一半以上是非白色念珠菌，这本身就增加了抗真菌耐药性的患病率，因为克柔念珠菌念珠菌对氟康唑具有内在抗性，而与其他念珠菌相比，平滑念珠菌表现出较低的剂量依赖性敏感性，对唑类药物的全球耐药率超过15%。然而，非白色念珠菌的增加也可能是由于在过去几十年中抗真菌药物的使用越来越多，以及实验室检测和鉴定的改进，导致它们固有的抗真菌耐药性水平更高。

抗真菌药物耐药性的获得和出现从根本上说是对抗真菌药物施加的选择性压力的进化反应。由于基因变化而出现耐药性的可能性取决于暴露于选择性压力的群体规模、细胞倍增率、产生耐药性的不同途径的数量以及与每种途径相关的适应成本。与抗真菌耐药性相反，抗真菌耐受性是指药物敏感细胞在高于最低抑制浓度(MIC)的药物浓度下生长的能力，并涉及广泛的一般应激反应或表观遗传途径。抗真菌药物的耐受性最为明显，其临床的重要性仍在讨论中。

侵袭性真菌感染的有效治疗依赖于三类全身抗真菌药物：唑类药物(氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和伊沙唑)、棘白素类药物(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼杜拉芬净)和多烯类药物(两性霉素B(AmB)及其脂质形式AmB脂质复合物和脂质体AmB)。

唑类化合物通过干扰羊毛甾醇14a去甲基化酶来抑制真菌生长，该酶负责将羊毛甾醇转化为麦角甾醇，麦角甾醇是真菌细胞壁中的关键成分。在过去的20年里，真菌对唑类药物的耐药性正在增加，尤其是在非白色念珠菌。这种耐药性可以通过多种机制发生，但最常见的是药物释放泵的表达和ERG11基因的上调或突变，ERG11有可能产生突变的羊毛甾醇14a去甲基化酶，从而降低了与唑类药物的结合亲和力。念珠菌产生生物膜的能力是对唑类药物产生抗性的另一个因素。生物膜是高密度生物的避难所，其中一些生物的生长速度降低或释放泵上调，细胞外基质可以作为一种物理屏障来阻止唑类药物的渗透。有明确的证据表明，接触唑类药物会促进对唑类药物产生耐药性。SENTRY抗真菌监测项目报告了氟康唑耐药性物种的稳定出现，其中光滑念珠菌的氟康唑耐药性最高。无论念珠菌属如何，氟康唑耐药性