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药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略

全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。在药物开发

过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质

（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。本文讨论了药物开发过

程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以

及各药企的常规做法。化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂

质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。强制

降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。本文讨论了药物开发

不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。

1、引言

监管机构对于新药中杂质研究和控制的期望已通过ICH相关指导原

则建立了多年，ICHQ3概述了对药品注册时杂质研究和控制的要求，

包括了解杂质来源，并在药物开发完成时建立相应的有效控制措施。

监管机构要求随着药物开发的进行，对杂质的认识应逐步加深，并用

于指导原料药和制剂的生产和贮存，但缺乏有关药物开发各不同阶段

杂质研究的具体指导原则。某些区域性指导原则作为ICH指导原则的

补充，可以提供更多阶段性杂质研究的指导，但通常也不够具体。

伴随着临床研究的进展，药物研究者必须决定不同阶段杂质研究的内

容和深度。成本是阶段性杂质研究的主要考虑因素之一。因进入临床

试验的候选药物开发的高失败率，使得在早期阶段即开展全面的杂质

研究不切实际。在各阶段开展杂质研究的首要考虑均应是患者的安

全。由于拟定的治疗用途、剂型、给药途径、给药持续时间及患者人

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群等不同，杂质研究需根据具体情况进行具体分析。

杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分。ICHQ8和相关指导原

则描述了控制策略的开发和相关要素。与安全相关的杂质通常被认为

是药物的关键质量属性（CQA）。监管机构的指导原则也承认，随着

相关知识的积累，杂质控制策略也应相应改变。

本文重点关注化学合成药物工艺杂质和降解产物的研究。杂质研究包

括几个相互关联的主题，如杂质的鉴别、用于杂质研究和控制的化学

基础和分析方法、以及如何为杂质设定特定的可接受限度。由于各公

司对于某阶段杂质研究和控制的程度有较大差异，所以关于某公司控

制策略的文献较少。因此，本文除了汇总已公开的信息外，仅代表了

作者本人的经验和观点。

2、化学原料药—工艺杂质

2.1有关物质

在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即

与药物结构相关的工杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的

最低阈值以下，或确认毒理学合格。早期临床试验暴露时间短，并且

试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题

的风险。早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中

在受试对象上观察到的安全水平制定。随着临床试验暴露量的持续发

展和变更，杂质限度可能会随之变化。一些公司在早期研究阶段选择

使用ICH鉴定限和质控限。Teasdale等人最近基于药物暴露于患者

的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。药物开发创新与质量国

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际联盟(InternationalConsortiumforInnovationandQualityin

PharmaceuticalDevelopment,简称IQConsortium)工作组提出的鉴

定限和质