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抗EGFR单克隆抗体研究进展

一、表皮生长因子受体及信号通路概述

1.1表皮生长因子受体（EGFR）

表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)是原癌基因

C-erbB-1(HER-1)的表达产物，EGFR家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、

C-erbB-3、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。erbB-1广泛分布于除血管组

织外的上皮细胞膜上；erbB-2在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微

弱表达；erbB-3在除造血系统外的多数部位有表达；erbB-4在除肾小球及周围神

经外的所有成年组织均可检测到其表达。

EGFR可分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分，其特点如下：胞外区由氨基

端的621个氨基酸构成，是配体结合区，对EGFR具有高度亲和力，对热量很稳

定。跨膜区由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区，将受体固定于胞膜上。

胞内区的542个氨基酸构成3个亚区：1.近膜亚区（约50个氨基酸）主要作为

PKC和erk/MAPK(extracellularsignal-regulatedkinase/mitogenactivatedprotein

kinase)作用的负反馈区域；2.随后的约250个氨基酸构成酪氨酸激酶亚区，包含

SH1和src同源物1的结合位点；3.碳端尾部的229个氨基酸构成碳端亚区。

迄今发现，EGFR共有6种配体：表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,

EGF)、转化生长因子A(TGFA)、amphireguin、betacelluin(BTC)、heparin-binding

EGF(HBEGF)和epiregulin(EPR)。EGFR与其配体的结合具有高亲和性、可饱和

性和特异性。

1.2EGFR激活及信号传导通路

配体与受体结合后，引起受体的二聚化作用，形成同型或异型二聚体。二聚

化的受体发生交联磷酸化，即一个受体和另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸

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化，激活胞内区的TK亚区，从而激发下一级信号传导。EGFR主要与HER2形

成二聚体。EGFR活化可分为3个步骤：（1）EGFR与配体结合后可导致受体形

成同源二聚体，也可与其他EGFR家族形成异源二聚体；（2）二聚体的形成促使

EGFR胞内区6个特异的受体酪氨酸残基磷酸化，分别依次将外界各种信号转导

至胞内。主要通过两条途径将信号传递至细胞核，一条是Ras→Raf→MAPK途

径；另一条是PI3K→PKC→IKK途径；（3）当信号传导至细胞核后，引起核内

基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化，使EGFR表达增加。

EGFR激活及信号传导模式图

研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤

细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：

EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加

导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增强；受体下调机制的破坏;异常信号

传导通路的激活等。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、

肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。对胶质

细胞瘤的研究发现EGFR的高表达主要与其基因扩增有关。但有时