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化学药品制剂处方及工艺研究

申报资料技术要求及案例分析

李眉

中国医学科学院医药生物技术研究所制剂处方及工艺第1页

（一）概述制剂处方及工艺第2页

相关法规《药品注册管理方法》（局令第28号）正文:生产现场检验附件2:制剂处方及工艺研究资料:应包含起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。制剂处方及工艺第3页

SFDA公布指导标准:---化学药品制剂研究基本技术指导标准---化学药仿制药研究技术指导标准制剂处方及工艺第4页

《化学药品技术标准》----（国食药监注[]271号）关于公布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求通知---(国食药监注[]7号)制剂处方及工艺第5页

（二）处方研究资料撰写基本要求和评价关键点

制剂处方及工艺第6页

药品制剂设计是新药研究和开发起点,是决定药品安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性主要步骤。制剂处方及工艺第7页

重点关注:1.剂型选择要有依据2.辅料筛选要优化3.处方研究考查要全方面制剂处方及工艺第8页

1.剂型选择要有依据

主要考虑原因:(1)药品理化性质、稳定性和生物学性质(2)临床治疗需要(3)临床用药安全性、顺应性(4)工业化生产可行性制剂处方及工艺第9页

《化学药品技术标准》要求---制剂剂型选择应符合《化学药品制剂研究基本技术指导标准》基本要求选择剂型时应综合考虑:-----药品理化性质、稳定性和生物学特征-----临床治疗需要-----临床用药顺应性制剂处方及工艺第10页

注射剂剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》要求,要依据药品特征综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂----无菌确保水平----杂质控制水平----工艺可行性----临床使用方便性等制剂处方及工艺第11页

基于以上基本标准，经教授审评会议讨论确认存在以下情况注册申请将不予同意:

（1）对于注册分类5，所改剂型质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低；所改剂型不符合临床需要；

（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺点；所仿品种已不符合临床需要；

（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如所改剂型无菌确保水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有显著提升。制剂处方及工艺第12页

药品理化性质、稳定性

和生物学性质

药品理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、粒度、晶型等）稳定性（对光、湿、热稳定性,固、液状态下稳定性和配伍稳定性）生物学特征（吸收、分布、代谢、消除等）能够为剂型选择提供指导,在有些情况下甚至可能限定剂型选择。制剂处方及工艺第13页

对于易溶于水药品，能够制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药路径。当前认为不合理改剂型:---溶解性很好药品，制成份散片---溶解性很好药品，制成混悬剂或干混悬剂---溶解性很好药品制成软胶囊溶解度制剂处方及工艺第14页

对于难溶性药品，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包含注射剂），但必须注意药品重新析出，预防由此带来不良反应。当前认为不合理改剂型:----难溶性药品制成泡腾片、泡腾颗粒----难溶性药品制成粉针制剂处方及工艺第15页

实例1.水溶性药品

分散片或软胶囊如:加替沙星及甲磺酸加替沙星-----本品水溶性好，制成份散片加水后在水中呈分散状态是片剂辅料而不是药品，所以并不是实际意义上分散片；-----制成软胶囊形成油性混悬液造成产品体内吸收情况改变；制剂处方及工艺第16页

如:复方甘草酸苷分散片本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成复方制剂甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药品,甘草酸单铵盐也可溶于热水制成份散片不合理。提议不同意。制剂处方及工艺第17页

实例2:为将难溶性药品制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性作法:

如:氟康唑、替硝唑→粉针剂为使之溶解,利用其在酸中溶解性质,