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异染性脑白质营养不良的研究进展

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孙珊珊赵翠萍

[摘要]?异染性脑白质营养不良（MLD）作为一种罕见的遗传性疾病，多与ARSA基因突变有关。近年发现其基因型与临床表现有关。其影像学诊断及治疗方面亦有新进展。

[关键词]?脑白质营养不良，异染性;溶酶体贮积病，神经系统;脑苷脂硫酸酯酶;磁共振成像;综述

[]?R742.89;R977.6

[文献标志码]?A

[]?2096-5532（2021）04-0621-05

异染性脑白质营养不良（MLD）是一种罕见的、常染色隐性遗传的溶酶体贮积病[1]，通常由芳基硫酸酯酶A（ASA）缺乏所致，极少数与鞘脂激活蛋白B（SapB）缺乏有关[2-4]。MLD的发病率为1/（4～16）万活婴[5-6]。早期诊断对于该病有重要意义[2]。本文将重点介绍近年来该病在影像学早期诊断评估及治疗方面的研究进展。

1?发病机制与致病基因

1.1?ASA与MLD

硫酸脑苷脂是髓鞘的重要组成部分[5，7]。ASA是水解硫酸脑苷脂3-O酯键的溶酶体硫酸酯酶[8]，其基因ARSA位于染色体22q13.33[3，5]。ASA缺乏会导致硫酸脑苷脂不能正常脱硫酸、沉积在溶酶体中，破坏中枢神经系统（CNS）及周围神经系统（PNS）的髓鞘形成细胞[5，7]，由此产生的CNS和PNS进展性脱髓鞘，是MLD的典型病理表现，受累组织在甲苯胺蓝染色时表现为红棕色的异染物质[7]。已发现MLD病人脑内小胶质细胞的损伤早于脱髓鞘的发生，提示小胶质细胞可能参与疾病早期的病理生理过程[9]。

1.1.1?ARSA基因突变?目前文献已报道ARSA基因突变超过260种[3]，多为错义突变（66.5%），另有蛋白质移码突变（12.0%）、剪接位点突变（6.5%），其他类型及无意义突变等[10]。最常见的3种是c.465+1GA（19.7%）、c.1283CT及c.542TG，合计占已报道突变数的36.9%[10]。

国内文献报道的已知致病突变如251GA和296GT、c.827CT和c.251CT以及c.467GA和c.960GA等[11-13]，均不是热点突变;同时又报道了大量的新发突变，如c.887GT、c.911CT、c.1338dupC、c.179_180_dupCA以及c.622delC等[14-15]。有文献报道在21例MLD的病人中发现了34种ARSA突变，含28种新发突变[16]。这提示国人MLD基因突变谱不同于西方人群。荷兰的研究者也指出，在非高加索种族病人中有更多新发突变[17]。

1.1.2?ARSA假性缺乏等位基因?某些ARSA基因改变可导致ASA酶活性降低，但尚可满足人体生理需要，不产生MLD症状，称为假性缺乏等位基因[5-6]。文献报道，ARSA假性缺乏等位基因的频率在2%～8%[5，18]。

1.2?SapB與MLD

SapB是ASA的激活蛋白，是位于染色体10q22.1上的鞘脂激活蛋白原基因（PSAP）编码的前体蛋白的裂解产物之一[2，10]。SapB缺乏也可导致硫酸脑苷脂分解障碍，引起MLD[2，19-20]。目前已报道64种PSAP突变[3]。

2?临床表现

根据发病年龄分为3个亚型：晚婴型（30个月前起病）、少年型（2.5～16.0岁起病）和成人型（16岁后起病）[1，3，6]。少年型也可以6岁为界分为早期与晚期少年型[1，4]。

2.1?晚婴型

最常见，占50%～60%。早期表现为运动能力下降，如无力、肌张力低、腱反射消失、共济失调、步态异常等;可仅以PNS病变起病、数月至1年后才出现CNS症状;随疾病进展逐渐出现言语障碍、痉挛性瘫痪、智力下降等;晚期病儿视力、听力受损，可发生癫痫[1，6-7，21]。晚婴型病儿的病程相对短，为3～10年[1，6]。

早期可有运动神经传导速度减慢和脑脊液蛋白升高，易误诊为吉兰-巴雷综合征或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病[1，7]。

2.2?少年型

占20%～30%。早期少年型可先出现运动障碍，再出现行为异常;晚期少年型多以学习成绩下降、行为异常起病，可被误诊为注意缺陷多动障碍等精神心理疾病[1，7，22]，随后出现言语、运动障碍。可有轻度共济失调和锥体束症状，以及腱反射减低等PNS病变的表现[1，6-7，23]。该型病儿的病程为10～20年[1，6]。

2.3?成人型

占10%～20%。首发症状常为智力和行为改变，如记忆力受损、情绪不稳定等，无周围神经病或在晚期出现[7，21];亦可以运动障碍起病[2]。以精神症状首发者易被误诊为原发性精神病[3，22]。疾病进展更慢，病程可达数十年[3，7]。

2.4?ARSA基因型与临床表型的关系

MLD的临床表现与基因型及酶活性密切相关[1，3]，酶活性越低，发病越早、病情越重[3]。晚婴型通常为无效基因的