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2022必威体育精装版HBV导致肝癌的主要机制及特异性预防（全文）

原发性肝癌是我国第二大癌症死因，不同于肺癌等其他常见恶性肿瘤，

肝癌患者在40-64岁中年人中死亡率高于65岁老年人[1,2]。尽管近

十年我国肝癌死亡率有下降趋势，但当前仍高达17.98/10万[3]。肝细

胞癌（HCC）占原发性肝癌93%，其中87.5%由乙肝病毒（HBV）感

染所致[4]。深入阐明HBV-HCC的发生机制是进一步完善HCC特异性

防控策略、降低发病率和死亡率的关键。

病毒感染等外源性因素与遗传易感性、老年化等内源性因素交互作用，

共同诱导并维持了慢性炎症微环境；促炎因子诱发了遗传损伤和修复

机制的失衡，导致体细胞变异水平上升；大部分变异细胞在炎症免疫

微环境的选择压力下被清除；少部分含有驱动性变异的细胞激活关键

信号通路、改变代谢模式、获得干性表型、发生逆向进化，发展为肿

瘤起始细胞，在选择压力下生存并反向调节免疫微环境；整个过程符

合“变异-选择-进化”规律。

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HBV导致的HCC发生发展是典型的癌症进化发育过程，HBV通过病

毒复制、变异和整合三种主要途径促进了HCC的进化发育，并且具有

相互促进的作用。

HBV复制与炎症免疫微环境的关系

HBV因素与免疫遗传多态性共同促进感染慢性化。我国的HBV感染

者占全球的1/3，但HCC患者却占1/2以上，说明中国人群感染

[7]

HBV后更易慢性化并发展成HCC，该现象可部分归因于我国主要流行

的HBV亚型与人群的免疫遗传易感性。我国大陆地区主要流行HBVC

亚型（68.3%），其次为B亚型（25.5%）。B亚型更倾向于导致急

[8]

性感染而C亚型则易于引发慢性感染和HCC[9]。部分原因是HBVC

亚型中更易发生preS缺失突变等促进HBV免疫逃逸的病毒变异[10]。

人类白细胞抗原Ⅱ（HLA-Ⅱ）、信号传导和转录激活因子3（STAT3）、

STAT4、核因子kappaB（NF-κB）等炎症免疫反应关键因子的遗传

多态性可以影响HBV清除、感染慢性化、肝硬化和HCC发生风险[11-17]。

部分HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR的基因型在中国人群中的比例显

著高于欧洲人群，且与HBV慢性化风险上升有显著相关性[11,14]。因

此在感染HBV后，中国人群受遗传易感性的影响，更易于产生不能彻

底清除HBV的炎症反应，促使HBV感染慢性化和长期复制。

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持续存在的HBV又反向对炎症免疫微环境起到调节作用。HBV对炎

症因子和免疫细胞均有反向调控作用，不仅利于自身的长期复制，也

有利于促癌的免疫抑制性微环境形成。HBV的长期复制激活了胞苷脱

氨酶家族，通过诱导CC趋化因子配体2（CCL2）启动子的变异上调

CCL2表达；或者TGF-β/miR-34a/CCL2