一氧化氮、内皮素与肝硬化食管胃静脉曲张关系的研究进展.docx

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一氧化氮、内皮素与肝硬化食管胃静脉曲张关系的研究进展

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[关键词]一氧化氮；内皮素；肝硬化；综述

肝硬化失代偿期患者多合并有食管胃底静脉曲张，食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化患者常见并发症及死亡原因。据统计，急性出血死亡率平均为32%-40%[1-2]，其发生的根本原因是门脉高压。门脉高压后出现一系列侧支循环，以食管和胃底静脉较为多见，血管压力上升，管壁变薄，进而导致破裂出血[3-4]。目前对于门脉高压形成与维持的机制，存在两种不同的学说，即“前向血流”学说和“后向血流”学说。“前向血流”学说认为门静脉血流量异常显著增加是门脉高压形成和维持的重要原因，而后者认为门脉高压的形成是由肝血窦正常结构的破坏及肝内外血管舒缩功能障碍导致门静脉系统阻力增加所致,与血管活性物质的代谢紊乱密切相关[5-6]。在多种血管活性物质中一氧化氮（NO）和内皮素（ET）尤为突出[7]。NO具有很强的舒张血管作用，而ET则是目前已知收缩血管活性最强的多肽物质。肝功能受损时肠源性内毒素（LPS）增加，可通过多种途径促进NO合成增多。近年来，许多学者的研究证实NO、ET、LPS与门脉高压的维持存在相关性，特别是上述物质与门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血的关系越来越受到重视。

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NO与肝硬化门脉高压

NO是血管内皮生成和释放的血管舒张因子，呈脂溶性，易通过生物膜，具有氧化还原性。NO的前体为L-精氨酸，在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成。其在生物体内反应性极强，能够调节炎症反应、血管紧张度、兼具第二信使和神经递质作用。NO作为血管舒张因子，通过与可溶性鸟苷酸环化酶（SGC）结合，导致血管舒张，内脏血流量增加，肝内阻力增大[8]。既往有多篇报道显示，肝硬化时血浆NO水平明显升高[9]。内源性NO是肝硬化血流动力学改变的主要介质，是一种具有舒血管功能的血管活性因子，肝硬化状态下血管内皮细胞产生的NO明显增加，使内脏循环系统血管床扩张，体循环出现高排低阻的特点：表现为心输出量增加、外周血管舒张、内脏血流增多、内脏及末梢血管阻力降低，平均动脉压下降，血容量增加等，最终参与形成和维持肝硬化的高动力循环状态。有研究显示，门静脉和肝窦阻力增加是门静脉高压的始动因素，而高动力循环则参与了门静脉高压的维持[10]。虽然NO的半衰期不长，但因其持续释放，故作用持续存在，因而是门脉高压形成与维持的重要原因。有研究发现，肝硬化门脉高压患者随着其Child-Pugh分级的增加，其血浆NO水平亦呈升高趋势。有学者用肝硬化门脉高压的大鼠动物模型进行研究，予以NOS抑制剂L-单甲基精氨酸（L-NMMA）干预后，肝硬化大鼠高动力循环状态明显减轻，腹水量较前明显减少。需要指出的是，NO不是影响肝硬化门脉高压高动力循环的唯一因素，NO合成抑制剂只是部分缓解了门脉高压内脏血管扩张状态，还有其他血管活性物质共同介入这种高动力循环。

LPS、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子与炎性介质能促进NO的合成。肝硬化时肠道菌群失调，产生大量LPS，库普弗细胞功能障碍，解毒能力降低。肝硬化失代偿期门脉高压持续存在，肠系膜淋巴液生成增多，肠壁通透性增加，肠源性内毒素释放入血，侧支循环形成门体分流等多方面因素导致大量LPS绕过肝脏而直接进入体循环，形成肠源性内毒素血症。内毒素能直接损伤肝细胞，促进肝内诱导型NOS过表达，催化L-精氨酸进而产生大量NO。同时，肝硬化内毒素血症可激活巨噬细胞、库普弗细胞释放IL-1、IL-2、TNF等诱导生成大量NO，显示内毒素血症是导致高水平NO表达的主要原因。Jalan等发现，肝硬化患者TIPSS术后并发急性内毒素血症时，通过增强iNOS活性，使体内产生过多NO。而应用NOS酶抑制剂抑制NO合成时，某种程度上减轻NO产生过多引起的血流动力学紊乱。

近期研究显示，伴随肝功能降低，失代偿期肝硬化患者的血清NO水平表达明显增加[11]。肝硬化时内毒素血症的发生率较高，LPS增多可促使NO的生成增多，从而间接导致门脉侧支循环形成及门体分流增加，最终导致食管或胃底静脉曲张。侧支循环的形成和加重又可导致肠源性LPS血症，加重高动力循环状态，造成恶性循环[12]。研究显示，肝硬化门脉高压患者的食管黏膜肌层及粘膜下层血管内皮较正常对照组显著变薄，而静脉血管内皮NOSmRNA及NOS蛋白表达增加，提示NO在食管静脉曲张的形成乃至破裂过程中具有病理生理意义。食管胃底静脉曲张作为评价门脉高压的可信指标，其曲张程度与血浆NO水平呈正相关性，血浆高水平NO与食管胃曲张破裂出血的关系密切。NO和其他舒血管活性物质生成的增多维持和加重门脉高压，逐渐加重的门脉高压促进食管胃静脉曲张出现并加重，