临床药理学第10章 遗传药理学与临床用药.pptVIP

第10章遗传药理学与临床用药;主要内容;遗传药理学〔Pharmacogenetics〕

定义

研究内容

①探讨药物反响个体差异与遗传的关系；

②说明遗传变异的分子根底和临床意义；

③建立药物引起异常反响的预测方法；

④分析药物对遗传基因的影响；

⑤研究遗传病的药物治疗和基因治疗。;第一节

遗传药理学的根本概念;遗传多态性〔geneticpolymorphism〕

单核苷酸多态性

〔singlenucleotidepolymorphisms,SNPs〕

单倍体〔haplotype〕

连锁不平衡〔linkagedisequilibrium,LD〕

限制性片段长度多态性

〔restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP〕;单基因遗传

①常染色体显性遗传；

②常染色体隐性遗传；

③X连锁显性遗传；

④X连锁隐性遗传。

多基因遗传

;第二节

遗传因素对药动学的影响;吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；

分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；

代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；

排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿高胆红素血症。;常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白

药物氧化代谢酶的基因多态性

CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5

药物代谢转移酶的基因多态性

UGT、GST、NAT

药物转运体的基因多态性

OATP、P-gp;一、药物氧化代谢酶的基因多态性;2.CYP2C19

基因定位：10q24.1~24.3。

基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。

代谢底物：药物〔S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等〕。

等位基因：18种

人群分型为强代谢型〔EMs〕、弱代谢型〔PMs〕。

对药物作用的影响：

PM与抗溃疡病药物疗效；

CYP2C19*2可导致特罗地林。;3.CYP2D6

基因定位：22q13.1。

基因结构：全长9432bp，编码497个氨基酸的蛋白。

代谢底物：多达80余种。

突变基因：70多种。

人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。

对药物作用的影响：

PM—氟西汀、抗精神病类药物。;经CYP2D6代谢的药物;4.CYP3A

基因定位：q21.3~22.1。

代谢底物：介导50％经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。

等位基因：

CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。

CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。

对药物作用的影响

CYP3A5*3：咪达唑仑。;二、药物代谢转移酶基因多态性;尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶

〔UDP-glucuronosyltransgerase,UGT〕

家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。

UGT1

基因定位：2q37。

基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。

亚家族成员：UGT1A1、1A3~10。

对药物作用的影响：

UGT1A1*28——伊立替康；

UGT1A9*3——霉酚酸酯。;UGT2

基因定位：4q13。

亚家族成员：UGT2A、UGT2B。;2.谷胱甘肽S-转移酶

〔glutathioneS-transferase,GST〕;3.N-乙酰基转移酶〔N-acetyltransferase,NAT〕

亚型：NAT1、NAT2。

基因定位：8p21.1~23.1，87%同源性。

等位基因多态性：

NAT1：野生型：NAT1*4；

突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11

NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。

NAT2：野生型：NAT2*4；

突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C

NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B

NAT2*13、NAT2*14A。;药物;三、药物转运体基因多态性;有机阴离子