青霉素和头孢菌素 (2).ppt

*3.克拉维酸(ClavulanicAcid)，又称棒酸。属氧青霉素类，是β-内酰胺酶抑制剂，它仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的β-内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效，例如阿莫西林-克拉维酸钾片。第62页,共71页，星期六，2024年，5月*第三节半合成青霉素和头孢菌素的生产一、6-氨基青霉烷酸（6-APA）的酶法生产工艺原理：青霉素G6-APA苯乙酸青霉素酰胺酶作用点第63页,共71页，星期六，2024年，5月*一、6-氨基青霉烷酸（6-APA）的酶法生产工艺流程：E.coli或Bacillusmegaterium培养青霉素酰胺酶分离、纯化酶包埋6-APA青霉素G钾磷酸盐缓冲液*固定化酶柱萃取结晶(*pH8.4)苯乙酸结晶萃取母液以上各步的收得率为：青霉素G裂解95%~96%，6-APA分离和纯化97%，苯乙酸分离和纯化80%。生产1kg6-APA约需2kg青霉素G钾。回收的苯乙酸可用作青霉素发酵前体。固定化酶柱可反复使用，使用次数不少于500次。第64页,共71页，星期六，2024年，5月*二、7-氨基脱乙酰氧头孢烯酸（7-ADCA）的生产酯化氧化扩环重排水解结晶裂解青霉素G脱乙酰氧头孢菌素G青霉素酰胺酶7-ADCA苯乙酸注：裂解所用的酶与制备6-APA的酶是同一种酶，并采用同样的方法固定、装柱。按目前的生产水平，生产1kg7-ADCA大约需要消耗2.5kg青霉素G钾。苯乙酸的回收率为75%~80%。第65页,共71页，星期六，2024年，5月*二、7-氨基脱乙酰氧头孢烯酸（7-ADCA）的生产D-氨基酸氧化酶（Trigonopsisvariabilis,Fusariumsolani）脱羧GL-7-ACA酰胺酶（Pseudomonassp.)头孢菌素C?-酮己二酰-7-氨基头孢烯酸戊二酰-7-氨基头孢烯酸(GL-7-ACA)7-ACA第66页,共71页，星期六，2024年，5月*第三节

半合成

青霉素和

头孢菌素

的生产

三、用基因重组Penicilliumchrysogenum菌株生产

头孢菌素

中间体单、双箭头分别表示由Penicilliumchrysogenum发酵和固定化Pseudomonas酰胺酶进行的反应第67页,共71页，星期六，2024年，5月*第三节半合成青霉素和头孢菌素的生产

四、b-内酰胺抗生素侧链——对羟基苯甘氨酸的酶法生产PseudomonasstriataSP2262(海因酶)DL-对羟基苯海因(DL-HPH)PseudomonasstriataSP2262(水解酶)反应中间体D-对羟基苯甘氨酸(D-HPG)第68页,共71页，星期六，2024年，5月*第三节半合成青霉素和头孢菌素的生产

五、几种半合成b-内酰胺抗生素的酶法合成苯甘氨酸甲酯6-APA转酰基酶转酰基酶转酰基酶苯乙醇酸甲酯苯甘氨酸甲酯7-ADCA7-TACA氨苄西林头孢氨苄头孢羟唑+++03.31抗生素的是与非第69页,共71页，星期六，2024年，5月*四环素曾广泛用于临床，毒副作用比较多，细菌对这类抗生素的耐药现象比较严重。对四环素类抗生素进行结构改造，一方面增强其在酸、碱条件下的稳定性，另一方面解决抗生素的耐药性问题。例如多西环素、米诺环素等。结构改造（StructureModification）第70页,共71页，星期六，2024年，5月*感谢大家观看第71页,共71页，星期六，2024年，5月*目前主要采用多种分离纯化方法相结合的生产工艺。即先用大孔网状吸附剂从发酵液中初步分离出头C，然后经离子交换法纯化，最后采用络盐沉淀法进行结晶。