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先天性无痛无汗症诊治的进展

【摘要】先天性无痛无汗症(CIPA)是一种罕见的疾病,主要的发病人群为婴幼儿、儿童和青

少年。作为一种常染色体隐性遗传病,CIPA又称家族性自主神经功能异常2型,其诊断主要

依靠临床观察和基因检测。该病目前尚无有效的治疗方法,主要通过降温、抗炎等对症处理

和加强监护。本文回顾了该病的相关文献,总结对其的研究进展,以期提高临床医师对于该病

的认识。

【关键词】先天性无痛无汗症;基因;遗传;诊断;治疗

先天性无痛无汗症(congenitalinsensitivitytopainwithanhidrosis,CIPA)临床

罕见,发病率约为1/1。25亿[1],其常见症状包括无痛、无汗、骨折、手指感染等,且感染和

骨折可反复发生。大部分病例的诊断依赖于临床观察,有条件的机构可进行基因检测。该病

目前仅能对症治疗,而缺乏根治性的手段。

1CIPA的发现史

Swanson[2]于1963年首次报道了CIPA患者。1983年Dyck等[3]将伴有痛觉缺乏的各

种疾病命名为遗传性感觉和自主神经病(hereditarysensoryandautonomicneurop

athy,HSAN),并将CIPA命名为HSAN4型。CIPA是由神经营养性酪氨酸激酶受体1型(NTRK1)

基因的功能缺失性变异所致,其编码的原肌凝蛋白激酶A(tropomyosinrelatedkinaseA,

TRKA),与神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)受体具有很高的亲和力[4G6]。NTRK1基

因的变异可能影响NGF/TrkA信号[7]。患者所具有的疼痛和温度感觉缺失以及无汗症状,则

是由于外周神经系统中NGF依赖的初级传入神经和交感神经节后神经元的丢失[8]。

2CIPA的流行病学

尽管CIPA在全球均有报道,但其人群发病率极低[9]。主要累及婴幼儿、儿童和青少年。

在日本人和阿拉伯贝都因人中,CIPA的发病率较高,并且已发现了相对常见的致病变异。据

调查,日本因NTRK1变异导致的CIPA患者有130~210人[10-11]。

3CIPA的病因学

Indo等[12]于1996年首次确定染色体1q21-q22区的NTRK1为CIPA的致病基因。NGFG

TRKA系统能够维持神经元的存活、诱导神经触突的生长,对于建立疼痛和自主交感神经调节

的外周神经系统至关重要,同时也能够促进基底前脑的中枢胆碱能神经元的生存和维持[7,1

3-14]。CIPA患者由于NTRK1基因的变异影响了TRKA的编码,从而导致NGF信号通路被阻断,

神经轴突生长发生凋亡以及感觉神经元发育受损。CIPA中无痛和无汗的症状则分别是由NG

F依赖的初级传入神经和交感神经节后神经元的缺失所致[8,15]。

研究者迄今为止已在CIPA患者的NTRK1基因中发现了超过105种变异[16]。2018年G

eng等[16]研究了来自中国的34个CIPA患者家族的等位基因,从这些患者中鉴定出27种变

异,其中包括15种新变异和12种已知变异。这12种已知变异包括5种错义变异[c.1784

T＞G(L595R)、c.1927C＞T(R643W)、c.2056C＞T(R686C)、c.2152G＞A(G718

S)和c.2293C＞T(R765C)]、1种无义变异[c.1786C＞T(R596∗)]、2种移码变异(c.96

3delG、c.1736delT)和4种剪接变异(c.851G33T＞A、c.2872dupT、c.8501G＞A和c.2188

G11G＞A)。15种新变异则包括8种错义变异[c.326A＞G(D109W)、c.632T＞A(V211E)、c.1

037T＞C(L346P)、c.1711G＞A(G571S)、c.1750GA(E584K)、c.1885G＞C(A629P)、c.216

2C＞T(P721L)和c.2294G＞A(R765H)、3种移码变异(c.1166_1167del、c.1235_123

6del和c.1711_1721del)、3种内含子变异(c.575G19G＞A、c．[851G798C＞T、851G79

4C＞G]、c.1788G2A＞G)和1个大片段缺失(c.429G374_717t485del)。这些新变异大多数

发生在胞外结构域和胞内酪氨酸结构域,证实了这些结构域的功能