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揭开GPRC5D靶点的神秘面纱，助力多发性

骨髓瘤药物开发

前言

多发性骨髓瘤属于第二大常见的血液系统恶性肿瘤，起源于骨髓造血组织的浆细胞恶性增殖。

首发症状表现为非特异性，如腰疼、反复感染等，造成误诊、漏诊率较高，且难治愈易复发。

目前临床上的治疗有靶向治疗、放疗、化疗、干细胞移植等，靶向CD38、BCMA免疫疗法显

著，但仍有部分病人会复发。因此开发下一代疗法迫在眉睫，靶向GPRC5D在临床试验中表

现良好，具有极大潜力。

01GPRC5D与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性

肿瘤，会导致广泛的骨骼破坏、骨质减少及病理性骨折。虽然目前已有能够缓解病情的药物，

但无法痊愈且易复发。随着用药的增多，复发间隙会变短，恶性程度会加重，可能会发展为

复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）。目前MM的治疗主要采用CD38单抗联合蛋白酶抑制剂、免

疫调节剂的方法。靶向BCMA免疫疗法效果较好，相关的ADC、CAR-T疗法先后获批上市。但

是目前尚未解决MM患者获得缓解后仍会复发的难题，尤其是BCMA低表达或阴性的患者治疗

效果不乐观，还需寻找新的治疗靶点解决MM治疗的难题。

GPRC5D（Gprotein-coupledreceptorclassCgroup5memberD）是一种G蛋白偶联孤

儿受体，属于7次跨膜蛋白。在正常组织表达有限，通常仅限于毛囊，但在MM细胞中却特

异性高表达。研究发现，GPRC5DmRNA的表达量与浆细胞负荷和基因畸变相关。数据显示65%

的多发性骨髓瘤患者中GPRC5D有超过50%的表达阈值。GPRC5D激活多个信号通路，包括细

胞增殖、生存和迁移的途径，促进MM细胞的生长和扩散。GPRC5D已被证明独立于BCMA在

骨髓瘤细胞表面表达，并已被确定为该适应症的替代免疫治疗靶抗原。因此，针对GPRC5D

的靶向治疗成为MM治疗的新方向。

GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达（源自：Smithetal）

02靶向GPRC5D药物的研发进展

GPRC5D作为一种全新的MM治疗靶点，目前已有双抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药

物形式。强生Talquetamab（JNJ已获得FDA的突破性疗法和孤儿药认定，获批

上市时间为2023年1月24日。近期南京维立志博自主研发的GPRC5D/CD3双特异性抗体

LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）临床试验分别获得NMPA和FDA的批准，受

到业内人士的广泛关注。

部分在研GPRC5D药物

名称靶点适应症类型研发进度

TalquetamabCD3、GPRC5DMM双抗批准上市

RG6234CD3、GPRC5DMM双抗临床Ⅰ期

GPA-0039CD3、GPRC5DMM双抗临床前

Ori-CAR-017GPRC5DMM、实体瘤CAR-T临床Ⅰ期

BMS-986393GPRC5DMMCAR-T临床Ⅰ期

RD-138GPRC5DMMCAR-T临床Ⅰ期

MCARH-109GPRC5DMMCAR-T临床Ⅰ期

LM-305GPRC5DMMADC临床Ⅱ期

SNC-112BCMA、GPRC5DMMCAR-NK临床前

FT-555CD38、FCGR3B、MMCAR-NK临床前

GPRC5D、IL-15