分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展.pptVIP

在实体瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌和结肠直肠癌等治疗中最常靶向的蛋白靶的是表皮生长因子受体(EGFR，亦称HER-1)、血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体-2(HER-2/neu，即EGFR-2)。这些靶的可以多种方式，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞在肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等予以抑制。单克隆抗体一般呈水溶性且分子较大(典型分子量高达15万Da)，故都靶向上述分子途径的配基或受体结合域等胞外组分。但小分子抑制剂(典型分子量仅500Da)因能进入细胞，所以具有阻滞受体信号传导和干扰下游胞内级联的作用。硼替佐米是第—个也是目前惟—批准进人f晦床的26S蛋白酶体(proteasome)的可逆性抑制剂，具有糜蛋白酶(chymotryps呐样活性，能降解泛素蛋白(遍在化蛋白，ubiquitinatedproteins单克隆抗体的抗原结合片断(Fab)具有识别和结合抗原功能，这使得此类药物治疗有高度特异性的靶向特点。单克隆抗体能经不同作用机制而最终产生抗肿瘤效应：如通过募集宿主免疫功能，包括天然杀伤细胞和补体级联去攻击靶细胞；通过与配基或受体结合，进而中止肿瘤细胞重要进程；或通过将一种放射性同位素或毒素等致死性有效载件带至靶细胞来杀灭肿瘤(即偶联单克隆抗体类药物)。肿瘤分子靶向药物

临床应用进展内容靶向治疗概述分子靶向药物分类及代表药物抗肿瘤靶向药物存在的问题近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素不同抗肿瘤药物作用机制分子靶向药物与传统化疗药物对比理想的靶向抗肿瘤药物与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构,有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应FDA批准上市的靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类1)小分子化合物:如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子药物:如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类:1)单克隆抗体:如利妥昔单抗、曲妥珠单抗2)酪氨酸激抑制剂:如厄洛替尼、吉非替尼3)血管生成抑制剂:如贝伐单抗、恩度4)其他:硼替佐米单克隆抗体抗肿瘤机制

分子靶向治疗药物——单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂作用机制[1]DnlkerBJ，GuilhotF,BrienSG,etal.FiVe-yearfollowupofpatientsrcceivingimatinibforchronicmyeloidleukemia[J].NEnglJMed,2006,355(23):2408-2417.[1]DNAMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKI??SignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasis?R,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibodyEGFR抑制剂作用机制吉非替尼（Gefitinib,Iressa,ZD1839）易瑞沙[2]贾守薇,刘韬,黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策[J].肿瘤药学,2014,4(1):4-8[2]基本原理:可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导途径,通过抑制酪氨酸激酶的活性抑制肿瘤生长。厄洛替尼,特罗凯,Erlotinib?Hydrochloride??作用靶点?:EGFR适应症与用法:NSCLC三线治疗，150mgQD，PO效果与不良反应:治疗晚期非小细胞的有效率为25％~35％，1年生存率在30％~40％，２年生存率为10％~15％。皮疹[3]，腹泻，间质性肺炎。企业与上市时间:瑞士罗氏制药厂开发，2004,11[3]LongTF,HeL,LiYX,etal.ThesideresponseofEGFRIinskinandthera