GLP-1受体激动剂的临床药效与安全性研究进展.docx

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2024-09-21 发布于湖北
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GLP-1受体激动剂的临床药效与安全性研究进展

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【摘要】GLP-1是一种由肠道分泌的内源性激素，有降低血糖和控制体重的效果。通过对近年来有关GLP-1受体激动剂的相关临床试验结果进行汇总，本文对已上市的GLP-1受体激动剂的临床药效以及安全性进行了综合叙述,望为应用该类药物治疗的医患者提供参考。

【关键词】GLP-1受体激动剂；药效；安全性

近年来，大分子GLP-1受体激动剂已成为2型糖尿病治疗药物研发领域的热点之一，与传统的小分子药物相比，该药物具有血糖浓度依赖性、降低血糖的特点，能明显降低患者发生低血糖的风险，同时还能减轻患者体重等。

1现有的GLP-1受体激动剂药物

由于GLP-1分子N端第二位是组氨酸残基，易被体内DPP-4降解从而失去活性，进而导致GLP-1在体内的半衰期极短，临床应用被限制。因此，目前GLP-1受体激动剂的研发方向主要为抗酶解突变和长效化，按照其临床持续作用时间长短大致分为三代。第一代GLP-1激动剂艾塞那肽；第二代激动剂包括利拉鲁肽、利司那肽；第三代激动剂包括艾塞那肽缓释微球、阿必鲁肽、杜拉鲁肽。

2GLP-1受体激动剂的临床药效

2型糖尿病药物治疗效果评价指标包括糖化血红蛋白、空腹血糖与体重。表1汇总了近年来GLP-1受体激动剂在临床治疗中的表现，具体如下。

表1GLP-1受体激动剂在2型糖尿病中的效果

项目

药物

给药信息

时间

糖化血红蛋白变化（％）

空腹血糖变化（mmol/L）

体重变化（kg）

LEAD-3

利拉鲁肽

1.8mg/d

104

－0.9

－0.88

－0.27

利拉鲁肽

1.2mg/d

－0.6

－0.52

－1.89

格列美脲

8mg/d

－0.3

－0.11

0.95

DURATION-6

艾塞那肽缓释微球

2mg/w

－1.28

－1.76

－2.68

利拉鲁肽

1.8mg/d

－1.48

－2.12

－3.57

GetGoal-X

利司那肽

20μg/d

－0.79

－1.3

－2.81

艾塞那肽

10μg/12h

－0.96

－1.49

－3.8

AWARD-4

杜拉鲁肽

1.5mg/w

－1.48

0.08

－0.87

杜拉鲁肽

0.75mg/w

－1.42

0.4

0.18

长效胰岛素

－1.23

－1.01

2.33

HARMONY-5

阿必鲁肽

30mg/w

－0.52

－0.6

－0.4

匹格列酮

30mg/d

－0.81

－1.82

4.50

Placebo

0.31

0.64

－0.4

LEAD-3实验，两组分别给予利拉鲁肽1.2mg/d与1.8mg/d，糖化血红蛋白水平分别降低了0.60%与0.90%,与格列美脲组(8mg/d)下降0.30%相比有显著性的差异。空腹血糖分别降低了0.52mmol/L与0.88mmol/L，体重也分别降低了1.89与2.70kg与对照组存在显著性差异。

DURATION-6实验研究对比了艾塞那肽缓释微球和利拉鲁肽，利拉鲁肽治疗的患者糖化血红蛋白变化平均下降1.48%,艾塞那肽缓释微球平均下降1.28%。两组患者对比，前者下降更多，但无明显差异。

GetGoal-X实验对利司那肽的效果进行了评估,在治疗结束时，有50%患者的糖化血红蛋白值降到了7%以下。其在控制体重方面表现良好，各项指标与艾塞那肽均无显著性差异。

AWARD-4对每周给药杜拉鲁肽1.5mg、0.75mg与长效胰岛素进行了52w的对比性研究。在糖化血红蛋白，杜拉鲁肽1.5mg组治疗后较基础水平降低了1.48％，给药0.75mg组降低了1.42％。与长效胰岛素组的1.23％相比有显著差异。杜拉鲁肽在患者体重控制方面明显优于长效胰岛素组。

HARMONY-5实验比较了阿必鲁肽与匹格列酮的治疗效果。结果显著，经治疗后，阿必鲁肽与匹格列酮在糖化血红蛋白与空腹血糖较安慰剂组相比有显著差异（P＜0.05）。在体重控制方面阿必鲁肽与匹格列酮相比有着更好的表现。

3GLP-1受体激动剂的安全性评估

随着GLP-1受体激动剂在临床上的广泛应用，针对此类药物的安全性研究也不断的报道，其安全性问题主要存在于心血管系统、消化系统、低血糖方面等。

3.1心血管

因代谢产物增加及心血管危险因素的增加，2型糖尿病患者产生心血管事件的几率比较大。Lovshin[1]等人通过试验证明利拉鲁肽可以通过增加钠排泄来降低收缩压，但也会轻微的增加心率。Rafael[2]等人对艾塞那肽与格列美脲进行了3年的对比实验，艾塞那肽在降低体重、收缩压及舒张压等方面的能力较格列美脲有明显降低，在降低心率方面两者相差不大。2016年诺和诺德公布了连续5年的临床实验LEADE