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甲状腺癌肿瘤标志物的研究进展

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论文导读：以前的研究表明高分子量CK的免疫组化可用于组织切片中PTC的辅助诊断。这些特异性肿瘤标志物作为甲状腺癌的分子标记与甲状腺细针穿刺活检、免疫组化及临床检验等技术一起分析。可提高对良性和恶性甲状腺肿瘤诊断的精确性和敏感性。

关键词：甲状腺肿瘤，肿瘤标志物，诊断

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甲状腺癌多起病隐匿，常以无痛性甲状腺结节为最初临床表现。虽然通过临床触诊、B超、核素显像及细针穿刺细胞学活检(FNAB)等综合评价可在一定程度上提高诊断的精确性，但早期诊断仍有困难。随着分子和蛋白水平对肿瘤研究的进展，与甲状腺癌发生、发展、转归有关的肿瘤标志物近年来出现较多，而理想的肿瘤标志物应该具有特异性高、敏感性强、可信度高及稳定性强的特点[1]。我们就近年来对甲状腺癌肿瘤标志物的研究进展作一综述。

1Galectin3Galectin3(Gal3)是β半乳糖苷酶结合蛋白家族成员，分子质量为31ku，主要存在于细胞质中，亦可位于胞膜及胞核。已有研究证明[2]，Gal3可作为甲状腺恶性肿瘤特别是甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)的一个表型特征，考虑Gal3的表达和PTC细胞保持高度增殖活性有关，但其具体作用机制仍不明确。Paron等[3]利用2DE和MALDIMS方法研究大鼠甲状腺细胞系FRTL5和Kiras癌基因转化细胞系Kimol的细胞核蛋白质表达差异，发现Gal3过度表达于Kimol中，而在FRTL5中不表达。研究表明Gal3通过和甲状腺转录因子(thyroidtranscriptionfactor1,TTF1)的同源结构域相互作用使TTF1的转录活性上调，TTF1是甲状腺特有的甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶基因转录的调控因子，它的表达水平和甲状腺细胞增殖水平成正比。Gal3通过和TTF1的相互作用调控甲状腺细胞的生长分化过程，在肿瘤的转化和转移方面起重要作用。Galectin-3免疫过氧化物酶染色可在针吸细胞中进行，具有简单、易推广、结果相对可靠的特点。

2细胞角蛋白(CK)细胞角蛋白是形成表皮细胞中的角质蛋白，是哺乳类动物细胞5种支架成分之一，来源于局部上皮细胞。以前的研究表明高分子量CK的免疫组化可用于组织切片中PTC的辅助诊断。近年来，CK的研究方向渐转向低分子量CK-19。CK-19为I型角蛋白，可表达于正常非角化上皮及异常增生上皮的基底层细胞，主要表达于单层上皮细胞，当这些细胞癌变后角蛋白组成不变，但CK-19表达增加。在正常甲状腺滤泡中仅为局灶性阳性，而在甲状腺乳头状癌中表达增多，尤其当染色强阳性时，支持乳头状癌的诊断，普遍用于区别乳头状癌和乳头状增生，但阳性率也不尽相同。总的来说，CK是一个有用的甲状腺癌辅助诊断标记，但特异性不高。

3组织蛋白酶BSrisomsap1等[4]利用2DE对多种甲状腺疾病组织的蛋白质表达情况进行了研究,分离出组织蛋白酶B(cathepsinB,CB)等。CB是细胞溶酶体中的一种半胱氨酸蛋白酶，可降解层连蛋白、纤连蛋白、IV型胶原等细胞外基质成分。研究表明,CB在乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中表达上调，且活性明显升高[5]。肿瘤细胞CB的表达上调及活性增强有助于降解基底膜主要成分―层粘蛋白和IV型胶原，同时CB通过激活其他蛋白酶如胶原酶、尿激酶等产生协同作用使肿瘤易于侵袭及扩散。利用ESIMS分析CB，结果显示有4个特异性的斑点：CB1、CB2、CB3、CB4，其中CB2、CB3在甲状腺滤泡型腺瘤、PTC和甲状腺滤泡癌中的表达明显上调，而在结节性甲状腺肿和Graves病中表达减低。提示可以通过检测CB水平鉴别那些在显微镜下难以区分的甲状腺滤泡型腺瘤和结节性甲状腺肿。

4血管内皮生长因子(VEGF)新血管的生成是实体瘤生长和进展过程中很重婴的因素。VEGF．C又称淋巴管生成因子，是近几年新发现的VEGF家族中的新成员，是唯一能使淋巴管增生的因子，在恶性肿瘤的淋巴结转移中起一定作用。多项实验表明，甲状腺癌中VEGF、VEGF—C的表达明显高于正常甲状腺，但慢性淋巴细胞性甲状腺炎的组织和血清中也有高水平的VEGF表达。VEGF、VEGF．C在不同类型的甲状腺癌中表达量不同：VEGF在PTC中阳性表达低于FTC、MTC和ATC，VEGF．C在PTC中阳性表达高于其他类型甲状腺癌。这可能与滤泡状癌易发生血行转移，乳头状癌易发生淋巴道转移的生物学行为有关[6]。Jiang[7]等研究了VEGF，VEGF．C和VEGF．D在PTC中的表达和意义，认为VEGF．C和VEGF．D与PTC的淋巴结转移密切相关，且可作为PTC淋巴转移的预测因子。

5端粒酶端粒酶是一种核糖蛋白酶，能