治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则.pdf

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一、概述1

二、适用范围2

三、临床药理学试验2

（一）药代动力学试验2

（二）药效学试验3

（三）药物相互作用研究3

四、探索性临床试验4

五、确证性临床试验4

（一）试验人群5

（二）背景治疗6

（三）对照的选择6

（四）剂量选择7

（五）试验周期7

（六）有效性评价7

（七）安全性评价14

六、特殊人群试验15

主要参考文献17

一、概述

慢性心力衰竭（Chronicheartfailure,CHF）是多种原因

导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张

功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，症状呈

慢性进展性，死亡率和再住院率较高。流行病学调查显示，

我国35岁及以上人群心力衰竭的患病率为1.38%，60~79岁人

群为3.09%，80岁及以上人群达到7.55%。根据对患者初次评

估左心室射血分数（Leftventricularejectionfraction，LVEF）

的水平，可分为射血分数降低（HFwithreducedEF，HFrEF，

LVEF≤40%）、射血分数轻度降低（HFwithmildlyreducedEF，

HFmrEF，40%＜LVEF＜50%）和射血分数保留（HFwith

preservedEF，HFpEF，LVEF≥50%）的心力衰竭。

目前，治疗慢性心衰的药物包括：1.有证据表明能降低

死亡和/或心衰住院风险的药物，如血管紧张素转化酶抑制

剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素受体拮

抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运

蛋白2抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等；2.用于缓解症

状和改善功能的药物，如利尿剂、洋地黄类和其它血管扩张

剂等。

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二、适用范围

本指导原则旨在为治疗慢性心力衰竭药物的临床试验

提供技术建议，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研

发。本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。在

应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协

调会（ICH）和其他国内已发布的相关技术指导原则。

本指导原则适用于治疗慢性心力衰竭药物的评价，仅代

表当前建议，将基于科学研究进展进一步更新。

三、临床药理学试验

（一）药代动力学试验

应在一定剂量范围内开展人体药代动力学试验，以明确

药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄特征，用于支持后续

临床给药方案。应开展剂型相关的生物利用度试验，为制剂

开发过程中处方优化或工艺变更等提供充分依据。对于口服

剂型，一般应选择一个合适的剂量进行食物影响试验，考察

食物对药物生物利用度的影响。

人体药代动力学试验一般首先在健康受试者中进行，以

减少疾病本身对结果判定的影响。考虑到心力衰竭患者中的

药物吸收、分布、代谢和排泄以及不同组织中的递送可能会

发生改变，需要在患者人群中进行药代动力学试验。

一般应通过物质平衡研究获得药物及其代谢产物在人

体的消除途径和程度等信息。

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此外，开展适宜的人体药代动力学影响因素试验，可阐

明年龄、性别、种族等因素对药代动力学特征的影响。如已

有研究表明药物主要通过肝脏和/或肾脏消除，应在肝功能损

害和/或肾功能损害患者中开展药代动力学试验，以支持相应

患者的临床给药方案。

（二）药效学试验

药效学试验一般包括（基于作用机制及靶点）药物对血

流动力学参数（如每搏输出量、肺毛细血管楔压[PCWP]）

和心率的影响以及对心脏电生理、靶器官的影响。

需要对不同严重程度心功能分级的慢性心力衰竭患者

进行研究（具体取决于目标适应症）。需要通过血流动力学

评估药物的药效作用。若非临床数据或同类靶点药物提示药

物对心脏电生理有影响，或药物作用机制涉及心脏电生理，

则应充分探索药物潜在的致心律失常作用。如药物对心肌耗

氧量以及冠状动脉血流有潜在影响，药效评价应包括相应的

研究。