含多胺、二硫键以及硫醚结构的环肽的设计合成及分子识别研究.pdfVIP

第一章环肽研究进展

第一章环肽研究进展

Chapter1RecentProgressoncyclicpeptideresearch

1.1引言

环肽的结构同大环化合物如冠酸、环糊精、杯芳泾等有所相似，容易形

成氢键网络，此外环肽还存在内在构象约束，已经在超分子化学及分子识

方面引起了人们的注意。由于环肽的环状结构，具有一定的构象约束作用，

其构象相对线型肽有一定的稳定性，其抗酶解能力比线型肽强°这一特点

使环肽具有许多重要性质。药学家们发现某些具有生理活性的线型肽或其

类似物经头尾或侧链环化后所得环肽类似物限制并固定了分子的构象，使其

活性增强叫胰岛素、催产素、抗体、真菌毒素等生理活性环肽结构的阐明及

成功合成使得环肽的药物化学发展迅速咒胰岛素和环抱菌素A等一些具有生

理活性的环肽已经成功地应用于临床。随着对环肽的结构和性能研究的进一

步深入，环肽将在超分子化学、生物有机化学及药物化学等诸多领域得到更

为广泛的应用。

本章对环肽的合成、构象及应用研究的一些必威体育精装版进展进行评述0

1-2环肽的合成

1.2.1近年来环肽合成的进展

80年代由于Merrifield固相合成方法的改进，促进了半自动、全自动

多肽合成仪的发展，使得肽和蛋白质的合成技术达到了一个高峰⑶。到目前

为止,人们已实现了由高达数百个氨基酸（或以上）组成的线状多肽的合成，

并且有着相当高的收率。谑着对越来越多的生命现象及蛋白质功能认识的深

入，以及对药物设计的前导化合物和各种功能材料需求的扩大，人们更加关

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王涛四川大学博士学位论文2004

注具有特殊形状和特殊性质的多肽如环肽、变晶肽、肽样品库等。

新的复杂的多肽化合物中，环肽无论从何种意义上讲都可以说是最重要

的一种。其特殊的结构以及对酶降解的稳定性使得它的应用范围超出所有人

的预料，特别是使用一些特殊的方法得到某种指定结构的环肽时。人们甚

至发现它在药物、纳米材料、生物离子通道及超分子识别与自组装等领域有

着极其广泛的用途。

但环肽复杂的结构使得有机化学家合成环肽仍然需要运用熟练的技巧

并花费大量的时间一即使是中等尺寸的环肽,要使收率达到50%以上并且

纯度超过97%，依旧是一件挑战性的工作。

在自然界中起着重要作用的环肽一般可以分为两类：均环肽(homodetic

cyclopeptide)和杂环肽(heterodeticcyclopeptide)0全部由氨基酸组成

并且严格按肽键成环的称均环肽。主链由肽键组成，而以其他官能团如二硫

键、酷键、醛键、硫醴键等成环的以及含非氨基酸组分的假环肽

(DepsipeptidesorPeptolides)等都属于杂环肽。

理论上讲，大多数形成肽键的方法都适用于肽环的闭合，然而实际上的

环化反应仍然需要对以下问题进行特别的考虑：开链化合物或线性肽闭合的

难易程度，通常由几种因素综合起来决定；闭合环的大小、线状肽环二聚合

化的倾向以及环化是否是分子内反应等都是需要考虑的问题，环中官能团的

不同，使得合成的方法也不尽相同。但在涉及到每一个具体的合成步骤如各

种官能基团保护基的接入和脱落、二硫环闭合时的前基氧化以及肽的内酯或

内酰胺化等，即使是涉及到具有复杂生化现象的很多杂环肽的合成，也仍有

一定的经验可循——由逐步合成和片段组合两种合成途径构成的液相合成

与固相合成，依旧是环肽合成的经典方法。

1.2.2均环肽的合成

合成均环肽实质上是形成一个分子内肽键的过程。其合成文献报道很

多，主要有液相合成法和固相合成法两种。液相法合成环肽是在高度稀释的

溶液中进行(ICT〜l(Tmol/L),游离的线型肽首尾相连成环。固相合成法则

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第一章环肽研究进展

是在树脂上成环，成环后从树脂上脱除得到环肽。

1.2.2.1液相合成法

液相合成法是经典的合成方法，线型肽成