抗真菌药物 (2) PPT课件.pptx

抗真菌药物

AntifungalDrugs

【药理作用】咪康唑为人工合成的I-苯乙基咪唑衍生物，为广谱抗真菌药，对皮真菌、念珠菌、醇母菌及其它藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用，同时对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很强的抗菌力。咪康唑作用于菌体细胞膜，改变其通透性，阻止营养物摄取，导致其死亡。

【中文名称】硝酸咪康唑乳膏

【所属类别】皮肤病用药

【别名】达克宁乳膏，硝酸咪康唑乳膏

真菌(fungus)属于植物界，真菌门。它没有根、茎、

叶的结构，因而不能利用无机物进行光合作用，只能营寄生生活或腐生生活。除少数单细胞类群外，真菌大多有分支或不分支的菌丝体，能进行有性或无性繁殖。

真菌适宜于在潮湿、温暖的环境繁殖；在有氧、温度合适、且有一定湿度的条件下，空气中飘散的真菌增多。所以真菌变态反应的发生，也有地区性和季节性的特征。

浅表层真菌感染

发生在皮肤、黏膜、皮下组织

深部真菌感染

发生在黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼

真菌感染

浅表层真菌感染

常见病

表现在皮肤、黏膜、皮下组织由于环境差、气候潮湿

卫生习惯、生活质量低下的人群易患

甲癣手、足、体、股癣

发生在黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼

抗生素的大量使用或滥用

菌群失调

免疫抑制剂的大量使用

皮质激素

器官移植

白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力

深部真菌感染

抗真菌药物

抗真菌药物的发展

咪唑类

抗真菌药物

水杨酸，龙胆紫等

灰黄霉素

抗真菌抗生素

………

大

………………

抗真菌药物的分类(按结构分)

1

2

………

………

…

灰黄霉素(griseofulvin)

多烯类

抗真菌抗生素

非多烯类

两性霉素B(amphot

分子内都含有亲脂大环内酯环，且连有一个氨基糖

在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在

二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。

两性霉素B(amphotericinB)

两性霉素B(amphotericinB)

与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。

不良反应多：寒战、高热、恶心、呕吐等多用于深部真菌感染

于60年代末问世，不仅可以治疗浅表性真菌感染，还可以口服治疗全身性真菌感染

Ph

Ph

CI

CI

克霉唑

clotrimazole

唑类：含有N原子的五元杂环结构

CI

CI

CI

咪康唑miconazole

硝酸益康唑

econazolnitrate

Cl

4

2

4

CI

1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑硝酸盐

2

CI

.HNO₃

结构特点

乙醇的取代物

-羟基为氯苯醚

-C-1被二氯苯基取代-C-2与咪唑基联结

C-1是手性碳

使用消旋体

?

Econazole的合成

14去甲基羊毛甾醇14-Demethyllanosterol

作用机制

HO

α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇

2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二-(1H-1,2,4-三氮唑基-1)-2-丙醇

氟康唑

Fluconazole

大扶康

作用机制

对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性

使真菌细胞失去正常的甾醇

-14α-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积

-抑制真菌

吸收和排泄

口服吸收可达90%

---胃的酸性不影响其吸收

空腹服药，1-2小时血药浓度达峰值T1/2约30小时

在尿中大量以原型排泄

药物作用特点

与蛋白结合率较低生物利用度高

可穿透中枢

抗菌谱

新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用

Fluconazole的合成

MgCl

HO

·分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。

结构与活性关系

n=0,1

X=N,CH

·氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。

·Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的