血液科晋升（副）主任医师CALR基因突变阳性的红细胞增多症病例报告专题分析病例报告.docx

血液科晋升（副）主任医师CALR基因突变阳性的红细胞增多症病例报告专题分析病例报告

CALR基因突变多见于骨髓增殖性肿瘤中的原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）患者，在真性红细胞增多症（PV）患者中罕有报道?我院收治1例红细胞增多症患者，骨髓基因检测为CALR基因突变阳性，现报告如下，并进行相关文献复习?

1病例资料

患者，男，38岁?2016年10月因“头晕?体检发现血红蛋白高1周”入院?自诉既往体检曾查血红蛋白略偏高，未在意，无不适症状?1周前开始出现轻度头晕，来我院体检，血常规：WBC5.90×109/L,GR50.3%,RBC5.96×1012/L,Hb189g/L,HCT57%,PLT246×109/L?既往有慢性肾小球肾炎病史15年，中药治疗，尿常规：潜血(+)，蛋白(+)?有高血压病史近10年，最高为150/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，口服降压药物控制在正常范围?入院后查肝肾功?血糖正常?促红细胞生成素10.6mIU/ml?行骨髓穿刺检查，骨髓像：骨髓增生明显活跃；G=36%,E=49%,G∶E=0.73∶1.00?粒系增生活跃，形态未见明显异常；红细胞系增生明显活跃，占有核细胞49%，以中晚幼红细胞为主，形态未见明显异常；淋巴细胞?单核细胞大致正常；巨核细胞全片共89个，分类20个，其中颗粒巨核细胞12个，产板巨核细胞8个，血小板易见?骨髓活检：切片内有核细胞增生减低，可见少量粒?红等细胞散在分布，造血组织减少，脂肪组织增多?巨核细胞未见?脂肪组织占75VoL%?基质出血明显，基质水肿明显?无纤维细胞增生?特征：①骨髓有核细胞增生减低，造血组织占20VoL%，脂肪组织占75VoL%;②可见少量粒?红等细胞散在分布，巨核细胞未见；③基质出血明显，基质水肿明显，无纤维细胞增生?基因检测结果：CALR基因第9外显子突变检测：错义突变，突变位点：c.1142AC(p.E381A)?MPL基因第10外显子未发现突变?JAK2基因V617F突变型阴性?BCR/ABL基因P190?P210蛋白均阴性?结合上述病史?血常规?骨髓像?基因突变，诊断为MPN(CALR基因突变阳性)?患者不同意口服羟基脲及干扰素治疗，间断放血治疗，每3个月放血1次，每次300～400ml，放血后复查血红蛋白可以降到170～175g/L，但3~4周后再次上升?2017年10月21日血常规：WBC7.10×109/L,GR54.6%,RBC6.26×1012/L,Hb201g/L,HCT61.9%,PLT298×109/L?血肌酐128μmol/L，血尿素8.76mmol/L?仍未同意口服羟基脲化疗，继续定期放血?对症治疗出院?

2讨论

2008年，WHO正式将PV?ET?PMF划为BCR-ABL融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(CMPN)〔1〕?从2005年开始，国外多个研究中心逐渐发现了CMPN中存在着JAK2-V617F?MPL-W515?JAK2-exon12等融合基因突变位点，JAK2-V617F存在于约90%的PV和50%的ET/PMF中，JAK2-exon12存在于5%的PV中，MPL-W515存在于3%～5%的ET/PMF患者中〔2〕，但仍有5%的PV和30%～40%的ET/PMF为JAK2(-)和MPL(-)，确诊有困难?2013年奥地利科学家Klampfl等〔3〕首次报道，应用全基因组测序技术在JAK2和MPL野生型的ET/PMF患者中发现了钙网蛋白基因(CALR基因)突变?CALR基因位于人的第19号染色体上，由9个外显子和8个内含子构成?目前已发现存在55种CALR基因突变体，位点均位于第9号外显子，突变类型为移码突变，最常见的是Ⅰ型变异体(L367fs*46)和Ⅱ型变异体(K385fs*47)，约占80%〔4〕?曾有研究在非MPN人群中进行CALR目标基因检测，发现在健康个体对照组?淋巴系肿瘤?急性白血病及实体肿瘤中均未见CALR基因突变〔5〕?CALR基因突变与JAK2和MPL突变是相互独立的?有研究发现〔3〕,CALR基因突变诱发CMPN的原因可能为：①CALR基因突变可能在信号转导和激活STAT信号通路中发挥着与JAK2-V617F基因突变相似的功能；②CALR基因突变可能激活了JAK2-STAT5信号通路引起细胞增殖?多项临床研究表明，CALR基因突变主要存在于JAK2(-)/MPL(-)的ET/PMF患者中?Tef-feri等〔4〕采用全外显子测序方法检测了896例CMPN(382例PV?311例ET?203例PMF)，结果显示CALR基因突变未见于PV，在JAK2(-)/MPL(-)的ET/PMF中CALR基因突变率为70%～84%?JAK2/MPL双阴性的ET和PMF患者中60%