生物制剂相关性血管炎研究进展.pdfVIP

生物制剂相关性血管炎研究进展

【摘要】随着生物制剂在风湿免疫性疾病中的广泛应用，其不良反应也日益显现

并受到关注。生物制剂相关性血管炎即生物制剂所引起的药物性血管炎，是其中

主要且严重的一种免疫性不良反应。其病因及发病机制尚不明确，临床表现轻重

不一。肿瘤坏死因子-α抑制剂最易引起血管炎，以白细胞碎裂性血管炎最为常

见。生物制剂相关性血管炎的诊断相对困难，临床实践中需引起重视。停用引起

血管炎的生物制剂是治疗的关键，必要时需糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。

【关键词】儿童；生物制剂；药物性血管炎；风湿免疫性疾病；不良反应

近年来，生物制剂在临床的应用极大地促进了风湿免疫性疾病的治疗，并显

著改善了这部分患者的预后。目前临床常用的生物制剂包括各种融合蛋白、细胞

因子、单克隆抗体及小分子靶向合成药物等，如肿瘤坏死因子（tumornecrosi

sfactor，TNF）-α抑制剂、IL-6抑制剂、抗CD20单克隆抗体、小分子靶向药

物Janus激酶（Januskinase，JAK）抑制剂等。由于生物制剂靶向于与疾病发

病机制相关的特定蛋白质或受体，往往具有良好的安全性，但同时它们也阻断了

保护宿主的适应性免疫途径，从而具有明显不良反应，包括急性输液反应、感染、

癌症以及诱发新的自身免疫性疾病等。而生物制剂所诱发的药物性血管炎（dru

ginducedvasculitis，DIV）是一种免疫性不良反应，与原发性血管炎或者继

发于自身免疫性疾病的血管炎极其相似，缺乏特异性的临床表现、实验室检查及

病理特征，临床诊断困难。因此，提高对生物制剂相关性血管炎的认识，早期识

别并诊断，及时停用相关药物，可以有效预防严重的器官损害和死亡。本文就生

物制剂及其相关性血管炎进行综述，以早期诊断并治疗，减少脏器损伤，改善患

者预后。

1生物制剂及其临床应用

生物制剂是指用微生物（细菌、立克次体、病毒等）及其代谢产物的有效抗

原成分、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工而成，可作为预防、治疗、诊

断相应传染病或其他有关疾病的生物制品。生物制剂是利用分子遗传学技术从工

程细胞中提取纯化的相对分子质量大于1000的蛋白质，结构类似于人类自体蛋

白质；通常是通过胃肠外的方式给药，如静脉滴注、皮下注射等，而非胃肠道给

药，最终产生人类自身所具有的固有免疫介导的效应［1］。美国食品药品监督

管理局明确规定：疫苗、菌苗、类毒素、免疫血清、人血液制品、噬菌体、过敏

原、体细胞、基因治疗、重组蛋白等均属于生物制剂［2］。

目前用于疾病治疗的生物制剂包括细胞因子、融合蛋白和单克隆抗体为主的

三大种类。细胞因子是一类分泌性蛋白质，具有生长、分化、激活、调节免疫应

答的作用，如干扰素（interferon，IFN）-α、IFN-β和IL-2等。融合蛋白本

质上是天然受体或配体的可溶性形式，对其相应的配体或抗体具有高亲和力，如

重组人Ⅱ型TNF-α受体-抗体融合蛋白（依那西普）、IL-1抑制剂（阿那白滞素）、

细胞毒性T细胞抗原-4（阿巴西普）。而单克隆抗体则被制成可溶性蛋白质，如

细胞因子（抗TNF-α抗体、抗IL-2抗体、抗IL-5抗体等）、细胞表面分子（抗

CD20单克隆抗体等）、免疫球蛋白E（奥马珠单抗）和肿瘤抗原（西妥昔单抗）

等［1］。

生物制剂具有独特的靶向性，给患者带来良好疗效的同时，具有不良反应小、

安全性高的特点，因此在临床中的应用越来越广泛，多用于治疗肿瘤性疾病、炎

症性疾病和自身免疫性疾病等。随着靶向“T2T”（TargetToTarget）治疗理

念的产生，生物制剂已成为风湿免疫性疾病的主要治疗方案之一，如TNF-α抑

制剂在类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）/幼年特发性关节炎（j

uvenileidiopathicarthritis，JIA）中的应用、IL-1抑制剂以及抗IL-6单

克隆抗体在成人Still病/全身型JIA中的应用［3］、抗CD20单克隆抗体在系

统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）和原发性血管炎［4］等

自身免疫性疾病中的应用、贝利尤单抗在SLE中的应用、JAK抑制剂在RA/JIA

及自身炎症/免疫性疾病中的应用等。

2生物制剂的不良反应

生物制剂独特靶向性的特点会影响人体自身免疫系统，引起不同程度的不良

反应。生物制剂的不良反应可分为5种：α型（过度刺激）、β型（超敏反应）、

γ型（免疫失