正交实验法优选复方氨酚烷胺片制备工艺.docxVIP

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正交实验法优选复方氨酚烷胺片制备工艺

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摘要:目的优选复方氨酚烷胺片制备工艺,确保成品持续稳定、合格，保证产品质量稳定可靠。过程及方法按配料、制颗粒、混合、压片各工序进行操作，采用正交实验法对制颗粒工艺进行优化。结论优化后的工艺使复方氨酚烷胺片的质量持续稳定、合格，并且降低生产成本。经大生产工艺验证，本工艺确实稳定、可行。

关键词:正交实验法，复方氨酚烷胺片，制备工艺

引言：复方氨酚烷胺片为我公司生产的西药仿制品种,因其疗效确切,毒副作用小，被广泛应用于临床。由于本品按要求执行的质量标准(WS1-XG-015-2002

)要求测定盐酸金刚烷胺的含量，企业内部标准为标示量的92.5-107.5%,按原工艺生产所得产品含量偶有偏高现象,其原因可能与原制剂过程中加入大量羧甲基淀粉钠有关。因羧甲基淀粉钠具有良好的吸水性和吸水膨胀性，吸水膨大200-300倍而颗粒本身不破坏[1]并且水溶液在碱中较稳定，在酸中较差，生成不溶于水的游离酸这些可能导致做盐酸金刚烷胺含量测定时滴定点变色滞后。但同时羧甲基淀粉钠在制剂过程中又发挥着巨大的作用的，羧甲基淀粉钠作为崩解剂可用内加法也可用外法，一般以外加法较为常见[1]，原工艺中少量羧甲基淀粉钠外加作为崩解剂；以CMS一Na作为粘合剂用喷水法制备其软材的工艺，可显著缩短难溶性药物片剂的崩解时间，并可提高溶出速度。[2]这说明其作为粘合剂使用同样能提高片剂的崩解性能和溶出度，原工艺中大量羧甲基淀粉钠内加作为粘合剂。因此选取一定量一定浓度的淀粉浆作为粘合剂以保证制剂成型后的脆碎度和溶出度都在合格的范围之内。本实验通过正交实验设计方法对影响上述质量的主要因素进行了考察,筛选出复方氨酚烷胺片制备工艺中的最佳条件,保证了复方氨酚烷胺片产品质量合格、持续稳定。

1设备、仪器与材料

1.1设备与仪器KZL—400L型快速搅拌制粒机、YK-160型摇摆颗粒机、GFG-120型沸腾干燥机、FZB-450型粉碎整粒机、GZP-40C型高速全自动压片机、FT-2000脆碎度仪、RCZ-8A智能溶出试验仪、Nico/ot360红外分光光度仪。

1.2材料盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏、人工牛黄、药用淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

2方法与结果

2.1试验设计经过多年的生产实践得知,影响脆碎度、溶出度的主要因素:粘合剂的种类和浓度、快速搅拌制粒机的搅拌时间、崩解剂的用量。通常改善片剂溶出度的方法有:改进崩解度与释放度、改进剂型结构和生产工艺、药物微粉化或增溶处理[3]。根据辅料性能我们选定淀粉浆与部分内加羧甲基淀粉钠为粘合剂,部分羧甲基淀粉钠外加为崩解剂。羧甲基淀粉钠作为崩解剂可用内加法也可用外加法,一般以外加法较为常见,其用量一般为片重的4-8%[1]。据此，我们以盐酸金刚烷胺含量测定值为考察对象，进行多次对比试验。当羧甲基淀粉钠用量为5%以下时将不再对盐酸金刚烷胺的含量测定结果产生干扰或干扰不显著。为此我们确定采用正交法,对上述3个因素,每个因素选取了3个水平,取值(见表1),以脆碎度和溶出度为指标,用正交表L9(33)安排实验。

表1因素水平表

因素

粘合剂淀粉浆浓度%/

粘合剂(CMS-Na)用量%

崩解剂(CMS-Na)用量%

制粒机搅拌时间

MIN

水平

A

B

C

1

12%/4%

1.0%

10

2

16%/4%

2.0%

15

3

18%/4%

3.0%

20

2.2制备工艺原辅料按处方量称量,按表1限定条件,湿法制软材（其中淀粉浆用量为原工艺润湿剂用量）,14目网筛制颗粒,60℃干燥,FZB-450型粉碎整粒机整粒（筛网为机配1.0号、显示器速度为16）后加入其他辅料混匀,用?11mm冲模压片。

2.3脆碎度和溶出度的测定因复方氨酚烷胺片是由多种药物组成,影响片剂质量的因素较多,所以我们采取综合指标分析法,取成品测其脆碎度和溶出度。

2.4通过多年对复方氨酚烷胺片质量进行统计分析得知,影响其质量因素主要是溶出度,脆碎度次之,所以我们采用综合评分进行试验,其权重系数分别为:溶出度占60分；脆碎度占40分

[3]。并按药典2015版要求,碎脆度小于1%时判定为不合格。据此设计评分计算方法为：

（1）脆碎度：脆碎度评分=[(1-试验值)÷(1-最小试验值)]×40

（2）溶出度：溶出度评分=(试验值÷最大值)×60

（3）综合评分=脆碎度评分+溶出度评分

以综合评分作为工艺条件筛选的依据。正交试验设计和试验结果(见表2、3)。

表2正交试