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2024年SOX家族基因在男性性别决定及男性生殖功能中的作用研究进

展要点（全文）

SOX家族基因由组结构域相似的基因组成，其共同点是都具有段与

SRY基因的HMG框序列相同的结构域。HMG框序列是段由79个氨

基酸组成的结构域，编码产物可以介导DNA识别、弯曲与结合［1］。

SOX家族基因中有20余个基因,包括SRY、SOX1-SOX19,以及SOX21、

SOX29、SOX30等［2］。各基因之间根据HMG结构域以外的结

构相似度可分为SOXA-SOXI9个亚组［2］。SOX家族基因成员

所编码的SOX转录因子都具有结合DNA的能力，可以通过识别不同结合

位点激活下游基因的表达，从而调控细胞分化以及器官发育［1］。

已有不少研究阐述了SOX转录因子在多种发育和生理过程中的关键调控

作用。目前认为，SOX转录因子控制着发育过程中的多种细胞过程，如维

持干细胞的多能性、细胞增殖分化。然而，SOX家族基因的作用并不局限

于发育过程中的调控，因为SOX转录因子也可以影响组织的存活、再生

以及细胞死亡。SOX家族基因中的SOX9、SOX8、SOX2基因在胚胎发

育过程中的性别决定、性别分化以及出生后性腺及性征发育方面都起着重

要的作用［3］。

1SOX基因家族在男性发育中的作用

男性发育包括性别决定与性发育两部分。原始性腺的发育默认为向卵巢分

化。只有在系列基因的作用下，默认向卵巢发育的过程被抑制，而向睾

丸分化的通路被激活，原始性腺才开始向睾丸组织分化［4］。这些

参与其中的不同基因则像是个开关，激活系列下游目标基因的转录,

从而促进原始性腺向睾丸分化，这就是男性性别决定的过程。自从最初发

现SRY缺失会导致性别障碍以来，研究者就直致力于寻找与SRY相似

的含有HMG结构域的SOX基因近亲，并认为这些与SRY结构域相似的

SOX基因也拥有类似的功能作用。目前已经发现20余个SOX基因与胚

胎发育过程相关。这些SOX基因的变异影响DNA的结合与弯曲，导致下

游蛋白作用的异常［2］。研究认为，在所发现的SOX基因家族中,

SOXA亚组的SRY、SOXE亚组中的SOX8和SOX9,以及SOXB亚组

的SOX2基因等均在性发育过程中发挥至关重要的作用。

1.1SRY

SRY基因是第个在脊椎动物中被发现的性发育相关基因。自1990年

SRY被发现30多年以来，该基因的发现彻底改变了脊椎动物性发育过程

的研究领域。通过对535例染色体核型为46,XX伴Y染色体易位的睾

丸型性发育障碍（女性男性化）患者进行分析，研究人员确定了SRY基

因的作用［5］，后续进步又在人类和小鼠身上都发现了SRY基因，

促进对复杂的性发育过程的探索。围绕SRY基因的功能及作用机制的研

究进步揭示了SRY基因在性发育过程中的作用及下游信号通路与靶点。

SRY基因位于Y染色体Yp.2区域，仅含有个外显子。其编码的Sry

转录因子由204个氨基酸组成，参与DNA的识别、弯曲与结合，激活目

标靶基因的转录与表达［5］。除了HMG结构域外，SRY基因的其

他结构域并不存在编码功能。因此，SRY的致病变异几乎都位于HMG结

构域内。SRY基因的正常表达对于启动雄性发育程序、促进睾丸的形成至

关重要；当SRY发生突变时，患者在临床上可以表现为46,XY男性女

性化特征［5,6］o研究发现，在原始性腺分化发育过程中，SRY

通过诱导胚胎干细胞分化为睾丸支持细胞来启动性腺分化为睾丸的过程

［7］o在人类46,XY胚胎中，SRY在排卵后第41天至第44天阶

段开始表达，并在排卵后第44天时达到峰值，从而确定了性别决定、睾

丸分化的启动［7］。此外，在SRY的HMG结构域点突变或缺失变

异小鼠模型中，可以观察到雄性小鼠雌性化的性反转表型；并且，在雌鼠

中诱导SRY表达后，雌鼠也可以出现雄性化的性反转表型［8］，这

都提示SRY的表达对于雄性化特征发育的重要作用。迄今为止，已报道

数百种不同的SRY突变可能导致相关疾病，比任何其他SOX基因都多,

因此认为SRY是性别决定的主要启动因素。

1.2SOX9

同属于SOXE亚组