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附录2：

原料药

第一章范围

第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序

的操作。

第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第二章厂房与设施

第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按

照D级洁净区的要求设置。

第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别

注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果

的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章设备

第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料

药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生

时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设

备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共

用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

第九条难以清洁的设备或部件应当专用。

第十条设备的清洁应当符合以下要求：

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（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当

的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原

料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专

用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。

（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定

并说明理由。

第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

第四章物料

第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的

库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将

物料错放到现有库存中的操作规程。

第十三条采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车

所致的交叉污染。

第十四条大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的

标识。

第十五条应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商

审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

第十六条工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另

一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些

物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检

应当说明理由并有正式记录。

第十七条应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行

部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评

估供应商检验报告的可靠性、准确性。

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第十八条可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在

开启和使用前应当进行适当清洁。

第十九条必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重

新评估物料的质量，确定其适用性。

第五章验证

第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属

性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工

艺操作的重现性。

关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。