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糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变(DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现

与周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。

高血糖是导致周围神经病变的主要原因。DPN确切发病机制尚不完全清楚,

是多因素共同作用的结果，包括代谢紊乱，血管损伤，神经营养因子缺乏，细胞

因子异常，氧化应激和免疫因素等均发挥作用。还有葡萄糖自动氧化使反应性氧

化产物形成,导致细胞氧化应激和线粒体功能障碍。

一、代谢紊乱

1、多元醇途径

糖尿病时，高血糖激活葡萄糖的旁路代谢--多元醇通路，多余的葡萄糖经多

元醇途径谢。多元醇通路需要2个限速酶:醛糖还原酶(Aldosereductase,ALR)

和山梨醇脱氢酶(Sorbitoldehydrogenase,SDH)。葡萄糖经ALR催化生成山梨

醇，山梨醇再在SDH作用下生成果糖。还原型辅酶Ⅱ(NADPH)是葡萄糖经ALR催

化生成山梨醇过程中的辅酶，NADPH的消耗导致NO合成减少或者谷胱苷肽减少，

其结果是血管的血流量下降和大量自由基产生，造成神经损伤;另外，神经组织

内不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神经细胞内大量山梨醇和果糖堆积，细胞

内高渗，神经细胞肿胀、变性、坏死。

免疫组化证实，雪旺细胞中有ALR分布，支持多元醇途径在神经损伤中起

作用。人类ALR的组织表达水平部分由基因多态性决定，提示糖尿病并发症的遗

传易感性与ALR基因相关。使用酶联/放免方法检测红细胞中ALR蛋白质水平发

现，ALR水平高者比ALR水平低者尿病并发症的发生率更高。而且，ALR水平高

的糖尿病患者与AR水平低者相比较，皮肤神经纤维变性更严重。

2、糖基化终末产物(Advancedglycationendproducts,AGEs)形成

正常情况下AGEs的生成及其缓慢，糖尿病时持续的高血糖可导致神经组织

中蛋白质的非酶促化反应异常增高，生成大量的AGEs。主要是半衰期长的蛋白

质普遍糖基化，神经轴索细胞骨架蛋白，如:微管蛋白、肌动蛋白及神经丝蛋白

半衰期都会比较长，且富含赖氨酸，因此容易发生糖基化反应。

对2型糖尿病患者腓肠神经和股神经进行活检发现，轴索及髓鞘AGEs沉积

显著增多。AGEs在体内大量堆积可以通过氧自由基基团对组织造成损害。神经

组织内发生蛋白质糖基化，使得轴索的逆行转运出现障碍，干扰神经细胞蛋白质

的合成，导致轴索变性、萎缩。

糖尿病病人的神经束膜、神经内膜及神经外膜处的微血管高表达RAGE，RAGE

与沉积的羧甲基纤维素(体内AGEs的主要存在形式)结合活化了NF-KB，增加白

介素6等炎性因子的释放，引发的炎症反应干扰了血管的正常功能，导致血管炎

性神经病。

另外，糖尿病患者AGEs广泛沉积于神经内膜滋养血管，AGEs介导产生的

活性氧物质(ROS)可引起血管内皮激活，导致血管基底膜增厚，使管腔狭窄、闭

塞，神经内膜血流减少、缺血和缺氧。

AGEs通过以上直接和间接作用引起具有神经分泌和轴索转导作用的神经

微管系统结构与功能的变化，使轴突的逆行转运出现障碍，从而干扰神经细胞蛋

白质合成，导致轴突变性、萎缩，最终使神经细胞结构和功能改变、神经传导障

碍。

二、氧化应激

氧化应激损伤在DPN的发病机制中扮演重要角色。糖尿病高血糖状态下，

一方面机体对自由基清除能力下降;另一方面，游离自由基大量产生。也就是说，

体内氧化因子和抗氧化因子平衡失调。氧化应激也可直接引起神经元DNA、神经

元的蛋白质和脂质损害，阻碍轴索运输和信号转导。此外，氧化应激还可导致许

多神经营养因子减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力。氧化应激反应又与

DPN发病的其他因子相互作用，在多个环节上导致DPN发生。DPN是个代谢性疾

病，其病理生理机制的核心既非血管亦非神经缺乏胰岛素来代谢掉它们摄取的葡

萄糖，而是由于高血糖引起的细胞内二级病理生理反应-氧化应激，蛋白质糖基

化-这些反应在血管和神经中是一致的。

三、神经营养因子缺乏

神经营养因子对维持神经元的正常功能是必须的。神经营养因子是可溶性

蛋白家族，影响特定神经元的分化、生长、成熟、存活和功能。糖尿病时，神经

营养因子及其相关神经肽、受体等缺乏，导致DPN的发生和发展。神经营养因子

与DPN的关系中，关注最多的是神经生长因子(Neurotrophicgrowthfact