新型基础胰岛素类似物的研发进展.pptVIP

Journeyofinnovation:

新型基础胰岛素类似物研发进展新型基础胰岛素类似物的研发进展1/43

理想基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素延长作用机制德谷胰岛素PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃内容新型基础胰岛素类似物的研发进展2/43

理想胰岛素作用曲线

模拟生理性胰岛素分泌模式图片为示意图当前胰岛素类似物作用曲线胰岛素制剂理想作用曲线速效胰岛素超速效胰岛素基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素餐时-基础胰岛素新型基础胰岛素类似物的研发进展3/43

进展时间第一个诺和诺德胰岛素诞生1923分离胰岛素BantingBes组份动物胰岛素制剂(超高纯)当代胰岛素门冬胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素双时相门冬胰岛素1990s新一代胰岛素制剂德谷胰岛素德谷门冬双胰岛素胰岛素/GLP-1现在/很快以后1980s重组人胰岛素人们从未停顿对理想胰岛素追求未来制剂超速效餐时胰岛素口服胰岛素/GLP-1葡萄糖依赖制剂？未来新型基础胰岛素类似物的研发进展4/43

超长作用时间:在全部患者中都能够经过一天一次注射到达良好控制平坦药代动力学曲线:在相同血糖控制下,更少低血糖风险更低血糖变异性:更少低血糖波谷和高血糖波峰,以及降糖效果可预测性理想基础胰岛素类似物研发主要目标HeiseT,?MathieuC.DiabetesObesMetab?Jan;19(1):3-12.?新型基础胰岛素类似物的研发进展5/43

理想基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素延长作用机制德谷胰岛素PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃内容新型基础胰岛素类似物的研发进展6/43

L-γ-GluDesB30insulin谷氨酸连接子DesB30TDes(B30)LysB29(γ-GluNε-hexadecandioyl)humaninsulinssssA1B1A21ssTYGEECYCCNLQLSISQVINCPTYYFFFGGGREECCVLLAVLHSLHQNVKHexadecandioyl脂肪酸侧链新型基础胰岛素类似物:德谷胰岛素

设计原理，不只是改变序列JonassenI,etal.PharmRes;29:2104-14.新型基础胰岛素类似物的研发进展7/43

JonassenI,etal.PharmRes;29:2104-14.德谷胰岛素经过注射装置注入皮下组织[苯酚;锌离子]新型基础胰岛素类似物的研发进展8/43

JonassenI,etal.PharmRes;29:2104-14.脂肪二酸侧链单体在胰岛素制剂中,存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在[苯酚;锌离子]新型基础胰岛素类似物的研发进展9/43

Jonassenetal.PharmRes;29:2104–14注射后,苯酚快速弥散,德谷胰岛素构象改变,双六聚体末端开放,能够结合另外一个双六聚体[苯酚;锌离子]新型基础胰岛素类似物的研发进展10/43

注射后,苯酚快速弥散,德谷胰岛素构象改变,双六聚体末端开放,能够结合另外一个双六聚体[苯酚;锌离子]JonassenI,etal.PharmRes;29:2104-14.新型基础胰岛素类似物的研发进展11/43

Jonassenetal.PharmRes;29:2104–14多个双六聚体经过侧链相互结合,形成多六聚体长链,这是其主要延长作用机制JonassenI,etal.PharmRes;29(8):2104-14.[锌离子]与白蛋白结合,是德谷胰岛素次要延长作用机制,占全部延长作用机制20%。新型基础胰岛素类似物的研发进展12/43

Jonassenetal.PharmRes;29:2104–14伴随锌离子迟缓弥散,从多六聚体长链末端释放出德谷胰岛素单体,并吸收入血[锌离子]JonassenI,etal.PharmRes;29:2104-14.新型基础胰岛素类似物的研发进展13/43

可溶德谷胰岛素多六聚体体内(猪,皮下注射)甘精胰岛素沉淀NPH结晶AB体内(猪，皮下注射)体外(试管)可溶德谷胰岛素多六聚体Steensgaardetal.Biochemistry;52(2):295-309Seestedetal.Diabetes;61(Suppl.1):A250Insulinglargineimage:NNdataonfileKurtzhalsetal.Diabetes;60(Suppl.1):LB12;电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体新型基础