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疾病名：苯丙酮尿症

英文名：phenylketonuria

缩写：PKU

别名：苯酮尿症；苯丙氨酸羟化酶缺乏症；phenylalaninehydroxylasedeficiency

疾病代码：

ICD：E70.1

概述：苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。本病遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。

流行病学：本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病。特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。

病因：随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿(PKU)就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

发病机制：正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D结构中的第349位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH(残基118～452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催

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化区和四聚体区的交界处。

不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。Bj∮rgo等研究了PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白与麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠埃希杆菌中，证明人PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的能力有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，R252G回收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和4.4%。当在体外以耦联的转录-翻译系统表达时，所有突变的PAH均回收到具有低同种特异性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白溶解的敏感性增加，在细胞中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。根据人PAH催化区的晶体结构，突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。

以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是由于辅因子生物合成或再生有障碍所致。PAH基因突变可累及外显子和内含子，可为错义突变或无义突变。突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接和多态性。突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论文中指出：世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区：部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。汪宁指出到199