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疾病名：肝豆状核变性

英文名：hepatolenticulardegeneration缩写：HLD

别名：Wilson病；威尔逊氏变性；威尔逊氏病；威尔逊变性；威尔逊氏综合征疾病代码：

ICD：K76.8

概述：Wilson病又称肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration)，本病于1911年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性铜代谢障碍性疾病。临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。

流行病学：本病多见于青少年和儿童，半数有家族史。近亲结婚者其后代患病率高，发病率为1/3万。

病因：正常成人每天从食物中吸收铜2～4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%～98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但铜代谢异常的机制迄今尚未完全阐明，目前较为公认的是：铜蓝蛋白合成障碍、调节基因异常、金属巯蛋白基因异常、溶酶体缺陷和胆道排泄减少等学说。

1.铜蓝蛋白合成障碍众所周知，绝大多数临床各型或无症状型HLD患者血清铜蓝蛋白均显著减少。20世纪50年代初，多数学者用64Cu研究，证明铜蓝蛋白合成障碍是血清铜蓝蛋白显著减少的原因。根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人的铜蓝蛋白是由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成。健康人是由首先构成的未分化的铜蓝蛋白D，在肝脏内经肽酶将部分D转变为C部分，后者再与D共同构成铜蓝蛋白，而HLD患者仅有铜蓝蛋白D而几乎没有C部分，造成铜蓝蛋白合成障碍，使铜离子只能与白蛋白等疏松结合，弥散地沉积在全身各内脏尤其是肝脏和脑组织内。

2.调节基因异常学说近年研究发现，HLD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端(13q14.3)。1993年底，HLD基因分别被3个实验室克隆，编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B)，故又称ATP7B基因，该基因全长约80kb，含22个外显子，编码顺序4.1kb。在ATP7B基因第2、5、7、8、10、12及14～20号

外显子上均发现突变存在共25种，包括13个插入或缺失突变、7个错义突变、3个拼接位点突变及2个无义突变，其中2种错义突变频率较高(以染色体记数)，在34个欧洲HLD患者中占38%，一个为14外显子Hisl070Glu(占28%)，另一个为18外显子Gly1267Lys(占10%)。突变方式也多种多样，如转换(A→G)、颠换(C→A)、缺失(CCC→CC)和插入(T→TT)等，从而解释了临床表现多种多样。此基因突变可导致蛋白构象(二、三级结构)改变，致翻译提前终止或破坏蛋白某一功能区的形成，最终使得ATP7B蛋白功能不同程度减弱乃至消失。由于近年分子生物学的进展，对HLD的病因研究正进一步阐明，并将为基因治疗开辟新的蹊径。

3.金属巯蛋白的基因异常早于1956年，Uzman发现HLD的肝细胞内存在着一种与铜离子有特殊亲和力的异常蛋白，后者竞争地抑制了铜蓝蛋白合成，并使铜离子沉着在组织中。此后多数研究证明，这种异常蛋白与肝细胞金属蛋白(MT)除具有相同的层析、电泳等理化特性外，在体内分布也相仿；并发现HLD患者肝细胞内与铜有特殊亲和力的小分子MT含量增加，使体内的铜难以和大分子球蛋白结合为铜蓝蛋白，造成体内铜蓝蛋白显著降低。但究竟HLD患者组织中MT增高系原发机制，还是由于铜沉积后诱导MT合成增多，则尚待进一步研究。

4.溶酶体缺陷不少研究证明，溶酶体具有掌管金属分泌的功能，而HLD患者早期发生溶酶体聚铜功能下降，铜弥散地沉积于细胞浆中与MT牢固结合，直至铜超过MT的结合能力时，才向溶酶体内聚积，引致溶酶体肿胀、破裂，使胆道系统排铜功能显著下降。

5.胆道排泄障碍胆道是铜排泄的主要途径，胆道系统的排泄功能缺陷，将导致体内铜蓄积过多。国内外有诸多试验证明HLD确实存在胆道排铜障碍。

发病机制：HLD患者体内铜沉着过程众说纷纭，近代Deiss及Sternlieb分别提出按年龄组的病理改变的病理分期对复杂多样的临床表现作了较合理的解释。

Ⅰ期(肝铜蓄积期)：自出生至5岁左右，游离铜在肝脏缓慢蓄积，逐渐引起肝细胞脂肪浸润和肝小叶增生，大多数患儿不出现任何临床症状，少数可发生隐袭性肝硬化。

Ⅱ期a(铜饱和释放期)：5