共济失调毛细血管扩张综合征疾病详解.docxVIP

1

疾病名：共济失调毛细血管扩张综合征

英文名：ataxiatelangiectasiasyndrome缩写：ATS

别名：毛细血管扩张运动失调综合征；毛细血管扩张性共济失调综合征；LouisBar综合征；路易斯·巴尔氏综合征；路易斯·巴尔综合征；Louis-Barsyndrome疾病代码：

ICD：I78.8

概述：共济失调毛细血管扩张综合征是一组多系统受累的常染色体隐性遗传性疾病，又称LouisBar综合征，主要临床特征为小脑共济症状及面部皮肤、眼球结膜毛细血管扩张；患儿对电离辐射敏感，T细胞功能缺陷，易发生反复的呼吸道感染。

流行病学：共济失调毛细血管扩张综合征的平均发病率为1∶4万～1∶10万活产婴。

病因：病变(ataxiatelangiectasiamutated，ATM)基因定位于染色体11q22~23，包含了66个外显子，从氨基到碳基依次可分为ATM、开放阅读框架(ORF)和磷脂醯肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinases，PI3-激酶)3个区。

ATM基因的未翻译区(untranslatedregions，UTRs)存在广泛的突变位点，累及ATM、ORF和PI-3激酶3个区域。70%导致ATM蛋白失活的ATM基因突变为大片段缺失，其他突变形式有阻断拼接引起的插入、框架内缺失和无义突变。

发病机制：ATM蛋白作为PI3-激酶相关家族，参与细胞周期调控、细胞内蛋白转运和DNA损伤的反应。当细胞受到放射线照射时，ATM蛋白的主要功能是使细胞周期处于静止期，使受损的DNA有机会得以修复。ATM通过磷酸化途径保持p53的稳定性和与蛋白酪氨酸激酶c-Abl结合为复合物以便调控细胞周期。ATM基因突变使受损细胞持续处于分裂期，受损的DNA在细胞不断分裂过程中其DNA不但得不到修复，更容易发生进一步断裂。细胞端粒有缩短的现象，导致细胞凋亡。此可解释共济失调毛细血管扩张综合征患者对放射性高度敏感性及小脑Purkinje细胞死亡诱发的进行性小脑共济失调。

根据无效等位基因优势原理，突变形式不同可导致临床表型的极大差异，从典型ATS临床表型到无任何临床症状。

2

临床表现：

1.神经学表现共济失调出现于1岁内者20%，2岁65%，4岁85%，少数病例可延迟至4～5岁才出现。病情进展缓慢，但呈进行性，最终导致严重的运动障碍。典型的表现是患者注视快速运动的物体时，头部转动快于眼球运动。一些病例出现智力发育迟缓，但多数病人智力及生命功能在20岁或30岁前是正常的。

2.眼部和皮肤毛细血管扩张毛细血管扩张最早发生于球结合膜，发生年龄1～6岁。随年龄增加，毛细血管扩张更加明显并出现于其他部位，如鼻侧部、耳、前臂后侧及腿弯部和手足背部。

3.反复感染反复肺部感染可导致慢性支气管扩张症，可发生于共济失调及毛细血管扩张之前。患者易于并发病毒或细菌感染，但与其他免疫缺陷病不同，ATS病人很少发生机会感染。

4.内分泌异常存活到青春期的ATS患者可能无第二性征出现。一些男性患者睾丸和女性卵巢萎缩，随病程进展可能出现生长停滞。可能合并抗胰岛素性糖尿病，其原因为胰岛素受体数量不足或亲和性减弱。最近发现ATM突变影响PI3-激酶途径的葡萄糖细胞内信号传递，是发生抗胰岛素性糖尿病的原因。

5.恶性肿瘤ATS(纯合子)病人的癌症发病率大约高出健康同龄人群100倍。最常见的肿瘤是淋巴系统增殖性恶性肿瘤，其他还包括腺癌、生殖母细胞瘤、网状细胞癌和骨髓瘤和神经系统恶性肿瘤。不典型的病例和轻型患者的症状出现晚、临床进展缓慢、对放射性敏感性减弱。

并发症：可导致严重的运动障碍，智力发育迟缓；常并发病毒或细菌感染，反复肺部感染可至慢性支气管扩张症；可合并抗胰岛素性糖尿病和恶性肿瘤。

实验室检查：

1.细胞学检查外周血细胞计数常显示淋巴细胞减少和红细胞增多，粒细胞也可减少。细胞学检查发现染色体不稳定和有明显的断裂，体外培养淋巴细胞寿命缩短、对放射线照射和化学辐射高度敏感、细胞周期G1和S期缺乏切点，使细胞不能停留在静止期。正常人淋巴细胞经放射线处理后p53蛋白增加，使细胞周期从G1到S期延迟，AT病人p53蛋白信号传递途径存在障碍，在受到照射后不能延迟细胞周期。

2.体液免疫缺陷80%病例有IgA缺乏，血清IgE缺陷也较常见，IgG降低

3

较为少见，但常伴IgG2和IgG2/IgG4亚类缺乏。80%的病例血清中存在低分子量IgM，对病毒和细菌抗