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人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugsl喹诺酮类抗菌药l磺胺类和甲氧苄啶抗菌药l硝基呋喃类和硝基咪唑类

喹诺酮类抗菌药

一、概述l喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。l优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。l已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。

【发展概况与分代】1.第一代药物：萘啶酸（1962年合成）目前已不用（属淘汰之列）。2.第二代药物：吡哌酸（1974年合成）抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿脓杆菌有效，不良反应较少。主要用于尿路和肠道感染。

3.第三代药物：诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星等自1979年合成诺氟沙星(norfloxaein)以来相继合成了为数多的含氟的喹诺酮类衍生物，为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品。对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。4.第四代药物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。

各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代第2代第3代第4代差小中等中等窄泌尿系感染(G--,除铜绿)较差较小较大大扩大泌尿系、肠道感染(G,铜绿,部分G+)良好较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)良好强广谱敏感菌所致各种感染(G,G,支,衣,军,分枝,厌氧菌)+-药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2

【构效关系】l基本结构:4-喹诺酮l3位COOH和4位C=O为活性必需l在C、N、C、C引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、6脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药178物。

【作用机制】1、主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-+菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）对G（2）对G-菌：DNA回旋酶(gyrase)+菌：拓扑异构酶(topoisomerase)IV

【作用机制】2、其他可能机制:l诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡l使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌l抗菌后效应

DNA回旋酶的作用lDNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状l在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。l细菌DNA回旋酶为四聚体(αβ)，作用于正超螺旋：22α亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)β亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移α亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)l最终使正超螺旋变为负超螺旋。

DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口(—)(—)正超螺旋DNAQuinolones负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性

问题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？p哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。

拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体CE)为解链酶，可在l22DNA复制时将环连缠绕的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连

喹诺酮类药物的作用机制Quinolones(—)拓扑异构酶IV×解环连喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡

【耐药性】l特点:本类之间有交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交耐药。l耐药菌:金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌l机制:1、DNA回旋酶变异（gyrA突变所致）或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力；2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3、外排体系增强（外排泵）。

【体内过程】?吸收：PO吸收良好，血药浓度高。但可螯合多价阳离子如Fe、2+Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。?分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。?代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星约80%以上以原形经肾脏排出。

【抗菌作用】抗菌性质：广谱、杀菌抗菌谱：?对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；?