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抗真菌药物研究进展

近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛应用，以及肿瘤、器官移植等免疫低下人群的不断增多，真菌感染的发生率呈现明显上升趋势(图1),尤其以严重性真菌感染不断上升为明显，据美国的资料，侵袭性念珠菌感染成为美国最常见的4种血流感染之一，而侵袭性曲霉病已经成为白血病和骨髓移植受者重症免疫受损机体发生死亡的主要原因.除了常见病原真菌感染的数量不断增多外，一些少见或罕见真菌引起的感染也时有报道，因此，越来越多的临床和科研工作都在关注着真菌感染的防治。

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Year

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图1美国FredHutchinsonCRC侵袭性曲菌感染(确诊、疑诊)发生率

临床调查显示真菌感染的原因是多种多样的，而重症真菌感染涉及的主要危险因素往往和原先的一些严重疾病有关，图2显示了真菌感染的高危因素。

Non

NonNoutroponic

Noutropenic

·Acuterenalfallure

·Cancer

·Parenteralnutritlon

Transplantatlon

Antl-anaeroblcnoents

·Intrallpldagents

·Broad-spectrumAB

Antl-anaeroblcAB

Priorsuroery

·Immunocompromlsed

·Indwelingtriple-lumen

Suroo

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Indwelingcatheters

Prlorvancomycinuse

Prlorvancomyeinuse

·

·

·

图2真菌感染的高危因素

针对真菌病日趋严重的状况，人类与真菌病的抗争也不断取得新的成绩，从20世纪30年代末从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素以来，人们经过不懈的努力研发了几十种抗真菌药物(图3)。

图3抗真菌药物发展历程

下面对抗真菌药物近年来各方面的新进展作一总结。

1抗真菌药物作用机制与分类

1.1扰真菌药物作用机制

目前应用于临床的抗真菌药物，就其作用机制分类，大致可以分为三种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等：二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物caspofungin (其抑制真菌细胞壁主要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成),以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等：三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。

1.2抗真菌药物分类

见图4。

最塘合成：就白零素类

最塘合成：就白零素类

建破算：pradimlcln

几丁合成：目光零素角合，成：育喹，

细鹿原：多烯类

蛋白合成：arosordarn

核酸合成：氧鹿嗜啶

其它：九黄霉素

图4抗真菌药物分类

(1)三唑类抗真菌药物作用机制

吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类。咪唑类包括酮康唑、克霉唑、米康唑和益慷唑等。目前多为浅表真菌感染或皮肤黏膜念珠菌感染的局部用药。三唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康

唑和处于研究阶段的沙康唑(Saperconazole),SCH39304(SM8668),SDZ89-485,均可用于

治疗深部真菌感染。吡咯类药物作用的主要靶酶是14-a-去甲基酶(14-DM),利用咪唑环和三唑环上的第三位或第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成14-去甲基羊毛甾醇，进而阻止麦角甾醇合成，使真菌的细胞膜合成受阻，导致真菌细胞破裂死亡。编码这段蛋白的基因读码区为ERG11(图5)。

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图5三唑类抗真菌药物作用机制

(2)两性霉素B抗真菌机制

两性霉素B及其酯类制剂包括：两性霉素B(AmB)、两性毒素B含脂复合体(ABLC),两性霉素硫酸胆甾醇酯(ABCD)和两性霉素B脂质体(L-AmB)。此类药物通过与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡。两性霉素B也可通过刺激巨噬细胞调整自体免疫功能产生杀菌作用。

(3)棘白霉素类抗真菌机制

这类化合物作为1,3-β-D-葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制其生物活性的同时，不影响核酸和甘露聚糖的生物合成。1.3-β-D-葡聚糖是维持真菌细胞壁完整性的重要物质：如As