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恶性血液病合并侵袭性真菌感染诊治进展

【关键词】恶性血液病真菌感染诊治

近年来，随着造血干细胞移植和强化化疗等技术的广泛应用，在恶性血液病和中性粒细胞减少的患者中，侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection,IFI)的发生率呈上升趋势。IFI是指疾病一开始就侵犯深部组织器官或病变从局部开始进一步发展，侵犯各脏器、组织形成感染灶，甚至引起真菌性败血症，则称为侵袭性或全身侵袭性真菌感染。30%的粒细胞缺乏患者可出现侵袭性真菌感染[1],病死率可达60%。另外，随着血液科医生对真菌感染的重视程度及诊断技术的不断提高，越来越多以前不认为是真菌感染的患者，现在诊断为真菌感染，这使得真菌感染率呈明显上升趋势。因此，本文将恶性血液病合并侵袭性真菌感染的诊治进展做一综述。

1病原菌

1.1念珠菌属

念珠菌属是内源性条件致病菌，属酵母样菌属，居深部真菌感染的病原菌之首。恶性血液病患者发生侵袭性念珠菌感染的危险因素包括：中心静脉置管、应用广谱抗生素及糖皮

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质激素、粘膜炎和长期中性粒细胞缺乏[2]。常见的念珠菌属感染为白色念珠菌(50%)热带念珠菌(25%)光滑念珠菌(8%)和parapsilosis念珠菌(4%)。但近年来，念珠菌属中的非白色念珠菌所引起的深部真菌病已占念珠菌病的50%以上，需要引起人们的重视[3]侵袭性念珠菌感染的病死率高达60%,并可波及脏器，引发眼内膜炎及慢性播散性念珠菌病(肝、脾、心内膜受累)[4],其特点为好发于念珠菌血症后数天至数周内，并常于中性粒细胞恢复后发生，可出现无其他原因可解释的血清酸性磷酸酶活性增高[5]

1.2曲霉菌属

曲霉菌也广泛存在于自然界，可通过皮损或呼吸道侵入人体。近年来曲霉菌属感染呈上升趋势。恶性血液病患者发生侵袭性曲霉菌属感染的危险因素有：长期中性粒细胞缺乏、糖皮质激素及其他免疫抑制剂的应用和慢性GVHD[6]。常见的曲霉菌属感染病原体包括烟曲菌、土曲菌、黄曲菌和黑曲菌。感染往往继发于细菌感染之后，肺部为受累器官，肺部症状经抗生素治疗一度好转后再次恶化。肺部X线检查显示新的浸润灶者应考虑真菌感染的可能性。中性粒细胞缺乏和异基因造血干细胞移植患者，发生侵袭性曲霉菌感染的病死率达80%,而中枢神经系统受累时，病死率接近100%

[7]

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1.3镰孢霉菌属

该菌属在中性粒细胞缺乏患者中更为常见。最主要的危险因素是中性粒细胞缺乏期过长(常超过3W)[8]。镰孢霉菌属病可在经验性抗真菌治疗过程中出现，目前尚无有效的治疗方法。

1.4毛霉菌属

毛霉菌广泛分布于自然界，是人体的条件致病菌，多在人体免疫力极低的情况下发病。毛霉菌病是一种少见的机会性感染[9]。毛霉菌易感者主要是恶性血液病化疗所致中性粒细胞减少的患者，常通过呼吸道感染而导致肺毛霉菌病。患者一般于感染后1W内死亡。这是恶性血液病化疗后并发感染致死亡的严重疾病，值得引起注意。

1.5隐球菌属

隐球菌在自然界中分布广泛，鸽粪中隐球菌的大量存在使其成为重要的感染来源，故隐球菌感染多为外源性感染。隐球菌属主要感染脑及肺，致病菌主要是新型隐球菌。

2诊断

2.1诊断标准

中国侵袭性真菌感染工作组参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)和美国真菌病研究组(MSG)有关标准，制定出适合国人的血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[1

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2.2实验室检查

2.2.1直接镜检加培养检查：这是真菌检测的基础和经典的方法。直接镜检法简便、快速、实用，阳性结果可确定真菌感染，但阳性率低，阴性结果不能排除诊断。一般在任何无菌体液中检出真菌均有诊断意义。但对于来自开放部位的标本，需结合临床，并多次检测才可做出真菌感染的判断。进行菌株鉴定后，应做抗真菌药物敏感性试验(药敏试验)。

2.2.2组织病理学检查：组织病理学检查在诊断深部真菌感染时可称之为金标准。传统的组织病理学方法存在一定的局限性，它们往往只能提示真菌感染而不能鉴定其菌种。近年来随着分子生物学的快速发展，基因诊断技术已被公认为实验室诊断的发展方向，而以原位杂交技术为代表。在对可疑念珠菌感染进行组织病理学检查时，傅里叶变换红外显微光谱是一种很有临床应用前景的技术，它通过全细胞“指纹法”能鉴定多种真菌，与传统的分子生物学技术相比，既省时又节省资金[11b

2.2.3血清学检查：血清学技术包括检测抗体和抗原两类方法，但以检测抗原为发展方向。常用的抗原检测方法：新生隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验，检测念珠菌和曲霉抗原的酶联免疫吸附试验(E