动物遗传学：第十四章 表观遗传学—基因组印记.ppt

ICE–母系印记调控AirncRNA的表达AirncRNA对于抑制父系的Igf2R,Scl22a3和Slc22a2表达是必须的父系的等位ICE不被甲基化?父系ncRNA(Air)表达?抑制重叠的以及周围的正义基因的表达(父系)DMR在Igf2r的第二个内含子中，也在Air的启动子中如果删除DMR?Air不表达?印记丢失在人中，虽然存在DMR，但没有差异的组蛋白修饰，因此Air不表达，因此IGF2R/M6PR是双等位表达的Igf2R/AirIgf2R/AirAir的转录本部分与Igf2R重叠不仅仅是简单的启动子竞争或RNAi机制能够顺式的沉默不重叠的Scl22a3和Slc22a2截短的Air转录本被印记但不能沉默其他基因，表明全长序列是必须的沉默可能是由染色质介导的在大脑中Igf2R无DMR,在灵长类生物中亦无Slc22a2/a3未发生甲基化修饰AirncRNA可能通过覆盖对应的序列来招募异染色质因子(HMTs,HDACs,repressors)Igf2R/Air1.母系染色体上的情况是怎样的？2.IGF2:具有促细胞分裂能力；IGF2R：IGF2的竞争因子母系印记Kcnq1/Kcnq1ot1Kcnq1:PotassiumchannelQ1其他基因：Cdkn1c,cyclin-dependentkinaseinhibitor1cKcnq1ot1:KCNQ1overlappingtranscript1启动子在ICE中母系甲基化?Kcnq1ot1被抑制?Kcnq1,Cdkn1cetc.等基因表达ICE–父系的等位ICE不发生甲基化?Kcnq1ot1表达?Kcnq1,Cdkn1cetc.等基因表达被抑制Kcnq1ot1的启动子在Kcnq1的第十个内含子中转录本仅仅与Kcnq1相重叠因此，沉默机制并不是dsRNA/RNA干扰ncRNA的调控机理类似Air截短的Kcnq1ot1ncRNA能够父系表达，但是不能沉默两侧的基因ncRNA的表达对于沉默是不足够的Kcnq1的表达不干扰Kcnq1ot1的表达，因此沉默的机理不是启动子竞争母系的Kcnq1ot1截短没有任何影响Kcnq1/Kcnq1ot1Kcnq1/Kcnq1ot1Kcnq1ot1转录本的长度决定了对其两侧基因的沉默野生型中转录本长为9.2kb，能够有效地发挥沉默作用：较长的转录本能够依附在较长的染色质上?更好的传播染色质的沉默修饰较长的转录本增强组蛋白修饰的水平首先是重叠基因的启动子H3-K9me1，接着H3-K9me3，然后是非重叠的基因基于绝缘子的沉默机制Igf2-H19簇绝缘子在ICE/ICR中，当发生甲基化的时候被抑制活性的绝缘子抑制增强子的活性ncRNA(H19)与mRNAs(Igf2,Ins2)表达负相关，但在沉默中的机制未知未发生甲基化的ICE(母系)–染色质的绝缘子在内胚叶中与CTCF(CCCTC-bindingfactor)结合阻止增强子与Igf2的启动子发生作用允许增强子与H19的启动子发生作用CTCF与未甲基化的DNA结合，从而使之不发生甲基化甲基化的ICE(父系)H19的启动子沉默阻止CTCF的结合DMR2Igf2-H19Chromatin-loopmodelDMR2在Igf2的最后一个外显子上在母系染色体上，未被甲基化的DMR与DMR1结合?Igf2沉默在父系染色体上，甲基化的DMR与DMR2结合?激活Igf2，并使之接近增强子Insulators-通过相互作用形成chromatinloopsIgf2-H19DMR1–在中胚叶中为组织特异性的沉默子甲基化敏感的沉默子，在未发生甲基化的母系染色体上与抑制因子结合?抑制母系的Igf2表达在发生甲基化的父系染色体上，阻止与抑制因子的结合?促使父系Igf2的表达ICE上游的组织特异性的增强子(yellow)的调控作用使得Igf2在大脑的部分区域中，两个等位基因都可表达Igf2-H19H19–非编码的RNA，功能未知基因敲除不能观察到明显的表型Cleanknock-outhasnodiscernablephenotype高度的序列保守型(77%小鼠/人)Igf2–类胰岛素的生长因子突变引起的印记紊乱导致先天的生长失控——Beckwith-Wiedermannsyndrome(BWS)Igf2-H19Beckwith-Wiedema