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2023治疗脉管畸形相关靶向药物研究进展（全文）

脉管性疾病是由于血管发育过程中的缺陷导致局部异常血管生成的

一类疾病的统称。1982年，Mulliken和Glowaski根据血管细胞的生物

学特点将脉管性疾病分为血管肿瘤和脉管畸形两大类[1]。脉管畸形是一种

先天性疾患，患者自出生时病变即存在，且无法自行消退，随着患者的生

长发育，病变也会呈比例增大，有时病变会受体内激素水平的影响而改变

发展的速度[2]。根据2018年国际脉管性疾病研究学会（International

SocietyfortheStudyofVascularAnomalies，ISSVA）发布的脉管性

疾病的分类中，脉管畸形分为：单纯型，混合型，知名血管畸形和伴发其

他病变的脉管畸形[3]。

脉管畸形的传统治疗方法包括：硬化治疗，介入栓塞，激光治疗，手

术切除等[4]。手术治疗对于范围局限,边界清楚,病变较小的且位置隐蔽的

脉管畸形来说是理想的方式，但对于一些病灶范围大、累计范围广、临近

重要解剖结构的脉管畸形来说，手术治疗不但会破坏正常解剖结构、留下

大面积的瘢痕，更可能影响功能,给患者的术后生活质量和心理健康带来

双重的打击。

随着分子遗传学的快速发展及分子生物学研究的不断深入，脉管畸形

主要涉及：PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路[5]。现

已证实，多种脉管畸形的发生是由不同基因的体细胞突变所引起的，比如：

静脉畸形是由血管生成素-1受体（angiopoietin-1receptor，TIE2）的

体细胞突变导致的[6-8]。针对于这些关键基因的突变，可以应用靶向药物

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来进行治疗，以弥补传统治疗方式存在的不足（图1）。本文聚焦本领域

靶向药物前沿，通过复习文献，系统地对脉管畸形靶向药物及其应用进行

总结，以期对临床治疗及基础研究提供参考。

1mTOR抑制剂

雷帕霉素（Rapamycin）也叫西罗莫司（Sirolimus），主要通过抑

制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物-1（mammaliantargetofrapamycin

complex1，mTORC1）来发挥作用。也能抑制细胞增殖相关蛋白，比如：

40S核糖体蛋白(40SribosomalproteinS6，S6S6RP)磷酸化。雷帕霉素

作为免疫抑制剂、抗血管生成剂和细胞抑制剂被广泛应用于癌症治疗，器

官移植当中[9]。

1.1雷帕霉素在静脉畸形中的应用

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有研究通过给小鼠注射TIE2L914F突变的内皮细胞，获得了和人静脉

畸形表型类似的小鼠静脉畸形模型。相比于注射未用雷帕霉素处理过的细

胞以及TIE2抑制剂处理过的细胞，使用雷帕霉素预处理内皮细胞在小鼠

体内的成血管过程被抑制，形成的静脉畸形病变更小。而且在小鼠体内已

形成的静脉畸形中，使用雷帕霉素可以抑制病变的扩大[10]。在其他研究

中，通过表达PIK3CAH1047R等位基因获得的另一种小鼠模型，其病变

在表型上也与人的静脉畸形相近。用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物—依维莫

司（Everolimus）处理小鼠，可以限制病变发展甚至使病变缩小[11]。由

于由雷帕霉