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个体化给药方案设计Designofindividualizeddrugdosageregimes

l概述l稳态一点法设计给药方案l生物半衰期与给药方案设计l平均稳态血药浓度与给药方案设计l稳态血药浓度与给药方案设计l非线性药物动力学给药方案设计l肾功能减退患者给药方案设计l药物基因组学l特殊人群

一概述1.什么是个体化给药方案给药方案个体化犹如“量体裁衣”，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理和方法，结合临床实践，制定个体患者的最适给药途径、最佳给药剂型、给药剂量和给药周期，使给药后药物浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得最佳疗效，减少或避免不良反应的产生，提高临床药物使用的安全性和有效性。

2.实现个体化给药的必要性目前创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型更是日新月异。据统计，目前国际上现有原料药品约4500余种，并且每年平均增加20-30种。药物品种日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病。

药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药，能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因剂量不足疗效不佳，或因药量过大而出现不良反应，甚至引起中毒。造成上述现象的原因有患者自身和药物两个方面。

遗传因素(基因变异导致药动学和药效学遗传多态性)生理因素(年龄、药效和药代个体差异种族差异病理因素(各种疾病)性别、妊娠、哺乳等)环境因素(药物、外源性物质、吸烟、营养、乙醇和气候等)

3.个体化给药方案制定步骤明确诊断选择药物与给药途径确定给药方案包括剂型、剂量、给药间隔和疗程实施给药方案观察临床效果血药浓度监测（TDM)处理数据、求出动力学参数。必要时，根据新的参数重新确定给药方案

4.实现个体化给药的方法①血药浓度监测（Therapeaticdrugmonitoring,TDM)适用于血药浓度与药效相关的药物

治疗药物监测的指征在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测定。

当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。

下列情况可进行治疗药物监测治疗指数低的药物l具有非线性动力学特征的药物l治疗作用与毒性反应难以区分l肝肾心功能不全l合并用药l

应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果评价相结合。

②药物基因组学(Pharmacogenomics)

二稳态一点法设计给药方案C’D’=D×——C式中D表示原来剂量，D’表示调整后剂量，C表示测得的血药浓度，C’表示目标浓度。

例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0?g/ml，求该病人的调整剂量？解：茶碱的t为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效1/2浓度最低值一般为7?g/ml，因此设C’=8?g/ml，原剂量D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0?g/ml。代入上式得：8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。

这种方法简便易行，抽血次数少，易为病人所接受。但使用上式有一定限定条件，如血药浓度与剂量呈线性关系、药物清除率不随剂量改变而改变等。l但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知道病人的血药浓度随时间而改变的量变规律，因此比较粗糙。l

三生物半衰期与给药方案设计常用药物按t的长短可分为四大类1/2①超速处置类药物，该类药物的t＜lh，如青霉素G，1/2阿莫西林，胰岛素等。②快速处置类药物，该类药物的t在l-4h之间，如卡1/2那霉素，庆大霉素，链霉素等。③中速处置类药物，该类药物t在4-8h之间，如磺胺1/2二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。④慢或极慢处置类药物，该类药物t＞8h，如地高1/2辛，洋地黄毒甙等。

影响生物半衰期的因素（l）剂量效应（2）尿液pH的影响（3）个体差异（4）年龄的影响（5）药物相互作用的影响（6）生理及疾病因素的影响

1．对于中速处置类药物(t=4-8h)1/2为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t给1/2药(τ=t)，首次给以负荷剂量的给药方案(如1/2某些抗生素及