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噬血细胞综合征(hemophagocyticsyhdrome,HPS,HS）

噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistocytosis,HLH)是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生,产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞,白细胞,血小板及其前体细胞。

概 述HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，病理生理特点:淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态临床特征:主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。

HLH分类JankaGE.KlinPadiatr2009,221(5):278-85

HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）:513-516

原发性噬血细胞综合征（primary HLH,pHLH)多发生于婴幼儿童年发病率0.12/10万未经治疗中位生存时间2months多数由感染触发FHLH常染色体隐性遗传,可有家族史FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为遗传性,但FHLH病人多仅有HLH表现,后者可有原发病表现

可发生于任何年龄目前无确切的发病率及发病年龄报道危险因素有:感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等确切的发病机制尚不明确继发性噬血细胞综合征（seondaryHLH,sHLH）

常见病原病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6.HHV-8、CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌原虫：疟疾等不典型菌：支原体、衣原体感染相关嗜血细胞综合征(IAHS)

肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中常见于淋巴瘤(如ALCL),亦可见于AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差

HLH发病机制具体病理机制仍不完全明确不同类型的HLH遗传背景和其发病机制不完全相同共同的病理生理特征:细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷* 细胞因子风暴

HLH发病机制示意图

HLH病理机制图Emmengeretal.SwissMedWkly2005;135:299-314

免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原,持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化,凋亡受阻原发性HLH发病机制（1）基因缺陷+诱因

细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分泌大量细胞因子可进一步激活机体的免疫系统细胞因子风暴组织细胞的损伤和HLH的发生

细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）:1042-1046

pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关:穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻LYST基因突变使颗粒分泌障碍UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损,造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损

pHLH相关基因JankaGE,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:82-8.

FHLH发生分子机制示意图C.Gholam,etal.ClinExpImmuno2011,163(3):271-83

pHLH发生机制（2）基因缺陷为基础背景因素继发因素:如病毒感染、恶性肿瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是诱发HLH发病的重要诱囚二者共同作用导致HLH发生

感染相关HLH发病机制由感染导致机体细胞免疫系统调节失控→Th1/Th2失平衡→Th1↑EBV感染:EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病理过程。可能机制**LMP1蛋白抑制SAP基因IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑以上机制造成:**诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞产生大量淋巴因子,细胞因子风暴

段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）:425-428

HLH病理学主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性的淋巴组织细胞浸润受累器官:脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、胰腺等也可受累

HLH病理学组织中出现多少不等的噬血细胞噬血细胞特点:胞体大，不规则，核染色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞

骨髓中异型淋巴