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2024靶向CCL2-CCR2轴治疗卵巢上皮性癌的研究进展要点(附图表)

免疫治疗是继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代肿瘤治疗手段。然而，卵巢上皮性癌(卵巢癌)的免疫治疗效果欠佳，考虑与其抑制性免疫微环境相关。研究发现，CC趋化因子配体2(CCmotifchemokineligand2,CCL2)-CC趋化因子受体2(CCmotifchemokinereceptor2,CCR2)轴不仅参与卵巢癌的发生和发展，还可将免疫抑制细胞募集到肿瘤微环境中形成抑制性免疫微环境。因此，CCL2-CCR2轴在卵巢癌及其抑制性免疫微环境中的作用已成为研究热点。本文就CCL2-CCR2轴在卵巢癌抑制性免疫微环境中的作用、靶向CCL2-CCR2轴的可行性及未来应用前景作一综述，以期为改善卵巢癌免疫治疗效果提供新的思路。

一、CCL2-CCR2轴的概述

趋化因子是在肿瘤发展中促进肿瘤细胞迁移和细胞间信息传递的一类小

分子细胞因子，根据其N端半胱氨酸的排列方式不同可分为C、CC、CXC、

CX3C4个主要亚家族，并通过G蛋白耦联跨膜有选择性地作用于靶细胞

的相应受体[1]。趋化因子除了介导肿瘤和抗肿瘤反应之间的平衡

起到趋化剂的作用外，还参与肿瘤细胞生长、血管生成和转移等相关过程

[2]。人类首次发现的CC亚家族的趋化因子为CCL2,又称单核细

胞趋化蛋白1[3],是一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的基质细胞

产生的多功能因子，可以通过趋化作用直接将单核细胞和免疫细胞吸引到特定部位，也可以通过对肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated

macrophages,TAM)的趋化作用形成肿瘤转移前微环境，为肿瘤细胞的定植提供适宜的环境[4]。外源性CCL2已被证明可以通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路促进卵巢癌细胞的增殖[5]。CCR2是一种G蛋白耦联受体，包括CCR2A和CCR2B两个亚型，表达于树突状细胞、单核细胞、T淋巴细胞等多种免疫细胞表面[6]。

CCL2与CCR2结合后有助于肿瘤细胞发生上皮-间质转化 (epithelial-mesenchymaltransition,EMT)、肿瘤细胞外渗以及肿瘤细胞定植[7],还可以激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、MAPK激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移及抗凋亡的能力[8,9]。多项研究表明，CCL2-CCR2轴能够促进原发部位肿瘤细胞的增殖，并刺激肿瘤细胞入侵周围组织，通过与肿瘤微环境相互作用进一步促使肿瘤生长[10]。

二、CCL2-CCR2轴在卵巢癌抑制性免疫微环境中的作用

肿瘤的发生、发展与机体免疫系统密切相关，肿瘤微环境中免疫相关的各类因子，总称为肿瘤免疫微环境[11]。研究表明，肿瘤细胞能够募集并激活免疫抑制细胞，抑制淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击，促进抑制性免疫微环境的形成，使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监控，促进肿瘤细胞的增殖[12,13]。CCL2-CCR2轴在卵巢癌的肿瘤微环境中除了促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭外，还能够激活免疫抑制细胞在该环境

中的聚集，这种聚集形成了抑制性免疫微环境，进一步促进肿瘤的发展[14,15]。

1.CCL2-CCR2轴与巨噬细胞：巨噬细胞根据功能特性可分为抗肿瘤特性的经典活化巨噬细胞(M1型)和促肿瘤特性的选择性活化巨噬细胞(M2

型)[16]。聚集在肿瘤微环境中的巨噬细胞又称为TAM,通过分

泌转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinasse,MMP)促进血管和淋巴管生成、肿瘤细胞发生EMT、肿瘤细胞的增殖及细胞外基质重塑，加速肿瘤细胞

的转移和侵袭，因此，TAM也被视为M2型巨噬细胞的一种特殊形态

[12,15,17]。CCL2通过与巨噬细胞表面的CCR2结合，

不仅募集巨噬细胞至卵巢癌周围，而且促使巨噬细胞极化为TAM [18]。Yang等[18]研究发现，卵巢癌微环境中CCL2水平的升高可增强TAM的迁