药品质量标准研究课件.ppt

药品质量标准研究*2.原料药和制剂质量研究的特点制剂的质量研究:根据原料药的研究结果结合制剂处方工艺进行 更注重药品的安全性,有效性,均一性和稳定性原料药的质量研究:在确证化学结构/组分的基础上进行 注重理化特性,稳定性,杂质与纯度控制药品质量标准研究*ChP2010与药品质量研究相关的指导原则药品质量标准分析方法验证原料药与药物制剂稳定性试验药品杂质分析药物引湿性3.相关指导原则药品质量标准研究*原料药的结构确证——波谱分析药物的命名——INN药物的性状——溶解度;引湿性;物理常数药物的鉴别——化学;UV;IR;TLC;HPLC药物的检查——有关物质(HPLC) 残留溶剂(GC)药物的含量/效价测定——滴定;HPLC二、药品质量研究药品质量标准研究*(一)原料药的结构确证样品要求采用精制品纯度应大于99.0%,杂质总量应小于0.5%结构确证方案一般项目:有机光谱分析法,结构特征手性药物:立体选择性方法,确证绝对构型晶型测定:粉末X-衍射,IR,熔点,热分析,偏光显微镜法等,反映晶型特征结晶溶剂:热分析,水分(干燥失重),或单晶X-衍射药品质量标准研究*特定杂质的研究特定杂质的研究规范特定杂质的结构确定有机杂质的检查杂质的检查方法杂质检查方法的建立杂质的归属杂质的定量方法与限度确定(二)有机杂质的检查药品质量标准研究*特定杂质的研究规范特定杂质的结构确认1.特定杂质的研究药品质量标准研究*(1)特定杂质的研究规范获得有关物质的结构信息,分析其形成过程 合成时可设法避免该杂质的形成 或经纯化使之降至可接受的水平 贮藏条件的控制特定杂质研究的意义药品质量标准研究*表观含量在0.1%及以上(等于或高于鉴定限度)的杂质表观含量在0.1%以下,具强烈生物作用或毒性的杂质需定性/确证结构的特定杂质(1)特定杂质的研究规范药品质量标准研究*(2)特定杂质的结构确证①合成杂质的结构确认 当样品中的杂质量小且制备困难时,可根据杂质的初步信息和药物的结构特性与工艺路线合成可能的杂质 通过比较合成品与样品中杂质的色谱性质(HPLC),紫外光谱特征(LC-DAD)和质谱信息(LC-MS),判断合成品与杂质是否是同一化合物 ——确定合成品与药物中杂质结构的一致性药品质量标准研究*盐酸非索非那定中杂质结构确证色谱条件: 色谱柱:ODSC18柱(4.6mm×250mm,5μm) 流动相:0.01mol/L乙酸铵液-乙腈(40:60,pH6.0)质谱条件: 4.25kV电喷雾正离子化 扫描范围(m/z)100~1000 鞘气N2,流速7.5L/min;毛细管温度150℃药品质量标准研究*非索非那定和杂质2的二级质谱比较药品质量标准研究*定向合成杂质2合成杂质2的[M+H]+的碎片峰分析药品质量标准研究*当药物中特定杂质的量较大时,可通过化学分离得到特定杂质,然后再通过元素分析,UV,IR,NMR和MS来确定该特定杂质的结构②分离杂质的结构确证药品质量标准研究*杂质1的归一化分数1.1%在稳定性试验中:随温度升高,杂质1相对含量由2%上升到9%需要进行结构鉴定炎琥宁中有关物质HPLC-UV色谱图A-溶剂;B-炎琥宁供试品溶液炎琥宁中主要有关物质的结构确证炎琥宁中有关物质的检查药品质量标准研究*炎琥宁供试品中杂质1的制备收集含有杂质1的流份乙酸乙酯萃取乙酸乙酯萃取液40℃挥干溶剂杂质1炎琥宁供试品制备HPLC分离炎琥宁中主要有关物质的结构确证药品质量标准研究*杂质1的结构确证杂质1的离子碎片图谱炎琥宁:脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯 精确分子量为m/z532.23100杂质1:精确分子量为m/z564.22216(31.99116/2=15.99558) 比炎琥宁多两个氧原子,提示杂质1可能是其氧化产物[M+Na]587.2炎琥宁中主要有关物质的结构确证LC-ESI/TOF-MS药品质量标准研究*杂质1紫外吸收光谱最大吸收波长为264nm 相比炎琥宁最大吸收波长(251nm),明显红移 系杂质1的15C形成羧基,共轭体系增长所致炎琥宁中杂质1的结构确证紫外分光光度法药品质量标准研究*杂质1的主要的吸收峰(cm-1):3444(νOH) 2927(νC-H) 2854