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CLCN4基因变异相关癫痫的临床表型及基因变异特点

【摘要】目的总结CLCN4基因变异相关癫痫患儿的临床表型及基因变异特点。

方法收集201年12月至2024年3月在北京大学第一医院儿科诊治的9例通

过家系全外显子组测序明确携带CLCN4基因变异的癫痫患儿，对其临床表现、脑

电图及头颅影像学特点、治疗随访结果进行回顾性总结。结果在9例患儿中，

男性例、女性3例。9例患儿CLCN4基因变异的类型均为新生变异，其中3例

携带c.823GA/p.V275M变异，2例携带变异c.2152OT/p.R718W,1例携带变异

c,130GA/pG544R,1例携带变异c,217OT/p.R723肌2例携带未报道的新变

异c.848GT/p.S283I及c.818GA/p.G273E°9例患儿的癫痫起病年龄为55日龄

至10岁，中位起病年龄为14月龄，其中2岁内起病者7例(7/9)。患儿癫痫

发作类型多样，其中局灶性发作8例，全面强直阵挛发作1例，肌阵挛发作2

例，癫痫性痉挛1例，不典型失神发作1例，其中3例有多种发作类型。9例均

有全面发育落后，8例为全面发育落后，1例为认知发育落后，7例患儿在癫痫

起病前已发现有发育落后。在9例患儿中，临床诊断为婴儿癫痫性痉挛综合征1

例，不能分类的发育性癫痫性脑病7例，局灶性癫痫合并发育落后1例。9例患

儿末次随访年龄为2岁5月龄至13岁9月龄，3例癫痫发作已缓解ri2个月。

结论CLCN4以新生变异常见，癫痫发作多数在婴儿期起病，发作类型多样，局

灶性发作多见，表型轻重不一，多数有发育落后且为药物难治性癫痫，发育落后

可出现在癫痫发作之前，符合发育性癫痫性脑病的特点。

【关键词】CLCN4基因；癫痫；发育落后；预后

氯离子是生物体内含量最丰富的阴离子，其跨膜转运可改变神经元细胞膜两

侧的氯离子浓度和电势差，从而参与调节神经元的兴奋性［1-2］oCLC-4为

电压门控氯离子通道，随着基因检测技术的快速发展，氯离子通道基因变异导致

的癫痫被相继报道，其中CLCN4基因变异与癫痫的关系最为密切［3］,2013年

Veeramah等［4］首次报道了CLCN4基因变异与癫痫相关。CLCN4基因定位于Xp

22.2,编码CLC4蛋白，由70个氨基酸组成，广泛表达于各种组织，以脑中表

达量最高，主要分布在海马的锥体细胞和齿状回及小脑的浦肯野细胞层［5］。

目前已知CLCN4致病性变异导致一种罕见的X连锁显性遗传的综合征性智力障碍

（Raynaud-Claes综合征，0MIM#300114）,其临床特点是不同程度的智力发育

障碍、行为异常（包括孤独症、情绪障碍、强迫行为、攻击性和自残行为）以及

癫痫［3-4］。此外，部分患者可能有进行性神经发育障碍和非特异的面部畸形

［3,］。目前国内尚未见CLCN4基因变异相关癫痫的临床表型研究，我们收集

201年12月至2024年3月在北京大学第一医院儿科就诊的9例CLCN4基因变

异相关的癫痫患儿，总结其临床表型及基因变异特点，以提高临床医生对本病的

认识。

资料和方法

一、研究对象

回顾性收集201年12月至2024年3月在北京大学第一医院儿科就诊的癫

痫患儿，采用家系全外显子组测序和全基因组拷贝数变异检测的方法寻找出致病

基因，以携带CLCN4基因致病性变异的9例患儿作为研究对象。

本研究为回顾性家系研究，通过北京大学第一医院伦理委员会批准（批准文

号为2012［453］）,患儿家长均对本研究知情同意并签署知情同意书。

二、研究方法

1.CLCN4基因变异检测方法：对通过核心家系全外显子组测序和基因组拷贝

数变异检测测序发现的CLCN4基因变异，进一步采用Sanger测序对患儿及其家

系成员进行验证，并明确变异来源。测序结果采用DNAStar软件包Seqman软件

（美国Lasergene公司）与人类基因组CLCN4基因序列进行比对，参考CLCN4

转录本为NM_001830.4O依据美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanColle

geofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG）遗传变异分类标准与指南（20

15）［7］进行致病性评估。使用MutationTasterPolyPhen-2、S