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肺纤维化中力学信号转导的研究进展

【摘要】肺纤维化是一种复杂并且难以治的疾病，其特征是细胞外基质积聚

和肺组织机械性能改变。生物力学特性与组织纤维化的发生、发展和治密切相

关。本文总结了肺部生物力学微环境的变化，并重点介绍了机械转导在肺组织纤

维化中的作用以及对靶向力学信号改善肺纤维化的必威体育精装版临床研究进展。

一、肺纤维化与生物力学的关系

肺纤维化是一种慢性、高病死率的疾病，目前缺乏有效的治方法，主要特

点是肺部组织受损后，纤维细胞增殖活化，细胞外基质(extracellularmatri

x,ECM)过度沉积，从而导致肺功能衰退。最常见的肺纤维化类型为特发性肺

纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF),其病因尚不明确，但持续

的上皮细胞微损伤被视为主要致病途径［1］。肺纤维化常由其他疾病引发，如

自身免疫性疾病、感染，或由于接触二氧化硅粉尘或石棉所致。长期吸入过量二

氧化硅粉尘易引发矽肺，分为急性、加速和慢性三种类型［2］,其特征为持续

炎症和永久性肺纤维化［3］,作为全球主要职业病之一，暂无特效治药物［4］。

不同类型导致的肺纤维化之间的化学信号转化和力学信号通路可能存在差异。化

学信号转化主要涉及细胞因子、生长因子、趋化因子等多种生物活性物质的调控。

这些物质在肺纤维化的早期阶段开始发挥作用，调控成纤维细胞的增殖和迁移，

促进肺纤维化进程。力学信号通路则由细胞外基质及细胞内的机械感受器组成。

肺纤维化的过程中，细胞外基质的降解和重构会引发细胞内的应力变化，激活细

胞内的机械感受器，感受器可以感知细胞外的力学信号，并将其转化为细胞内的

信号分子，进而影响细胞的分化和增殖。不同类型的肺纤维化可能导致不同的力

学信号通路激活。如肺组织瘢痕化和硬化可能影响肺弹性，进而改变力学信号通

路。此外，不同类型的肺纤维化可能对不同细胞类型造成损伤，进一步影响力学

信号通路。

生物力学是研究生物系统内部力学现象的学科，在肺纤维化中发挥着重要作

用。纤维化通常被视为成纤维细胞表型转化的疾病，过去主要从分子生物学角度

进行研究，但越来越多的证据显示，肺部的机械特性揭示了细胞行为和组织功能

［5］o器官纤维化的机械调节涉及上皮和内皮细胞对拉伸和剪切的反应，以及

成纤维细胞对ECM的硬度和拉伸的反应。生物力学特性与组织纤维化的发生、发

展和治紧密相连。目前，生物力学已在肺脏［6］、心脏［7］和肝脏［8］等

器官中得到广泛研究。本文将总结肺部力学微环境的变化，并重点介绍了机械转

导在肺组织纤维化中的作用，以及靶向力学信号改善肺纤维化的临床研究进展。

二、肺部力学微环境

肺各种细胞时刻受到不同类型机械刺激（基质刚度、拉伸力、压缩力和剪切

应力）的影响，并引发不同的细胞反应［9-10］o在病理组织重塑过程中，肺

ECM的组成和功能明显紊乱［11］o纤维化病变处组织刚度的增加通常伴随着E

CM组成的改变。肺组织的生物力学特性受到ECM生化成分的强烈影响。ECM由胶

原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白和糖蛋白组成，形成了一个结构稳定的纤维网络。

除此之外，ECM还是一个高度动态的实体，能调节增殖、黏附、迁移、极性、分

化和存活等重要的细胞活动。肺细胞通过与ECM直接相互作用使细胞暴露于其微

环境的生物力学特性，这些特性通过跨膜受体传递给细胞，还通过细胞黏附与邻

近细胞相互作用，影响ECM的结构和力学［12］。

与正常肺组织相比，人IPF肺的基质刚度增加。杨氏模量是描述材料在受到

拉伸或压缩时抵抗形变能力的物理量，反映应力条件下弹性形变的线性阻力，也

与材料刚度有关。正常肺组织的平均杨氏模量，约为1.8kPa（范围0.2、3.7kPa）。

杨氏模量常用于量化健康及患病组织刚度，以千帕斯卡（kPa）为单位，测量变

形所需的力。IPF纤维化肺组织的平均杨氏模量约为15.5kPa（范围3.6、54.IkP

a）,即表示纤维化的肺及其他器官的刚度比健康组织高10〜50倍［13-15］o

同时细胞会赋予组织刚度，IPF肌成纤维细胞比对照成纤维细胞表现出更高的刚

度和更高的纤维胶原表达，揭示单个IPF肺细胞刚度的增加可能导致整体肺组织

刚度增加和疾病进展［16］。在EMC成分中，I型胶原在调节EMC刚度中起主导

作用，形成厚、硬且长的原