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糖尿病肾病小鼠模型

摘要：糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一，也是终末期肾衰的主要原因，其发病机制至今尚未阐明。因此，建立理想的实验动物模型是研究糖尿病肾病发病机制、疾病防治、新药开发的关键环节。本文回顾并总结了各种糖尿病小鼠小鼠模型，为选择合适的动物模型应用于糖尿病肾病的研究提供参考。

关键词：糖尿病肾病小鼠模型

糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病常见的微血管并发症,是导致终末期肾病(endstagerenaldisease,ESRD)的主要原因之一，也是糖尿病病人的主要死因,严重危害着人类健康。研究发现DN的发生可能与血流动力学改变、氧化应激与糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、细胞因子作用以及遗传背景等多种因素密切相关[1]。但是，对DN发病机制尚不完全清楚,合适的DN动物模型的建立对于深入探讨DN的发病机制及DN治疗药物的开发具有重要的意义。

2001年，美国国立卫生研究所（NationalInstitutesofHealth,NIH）组建了糖尿病并发症动物模型工作组（AnimalmodelsDiabeticofComplica-tionsConsortium，AMDCC），工作组致力于糖尿病并发症动物模型的建立和标准化。AMDCC成立之初，即着手于定义各种糖尿病并发症动物模型的造模成功的准则。其中DN的准则[2]如下：(1)整个生存期GFR至少下降50%；(2)与同一品系相同性别相同年龄的对照相比，造模动物尿蛋白增加超过10倍;(3)系膜基质增生，伴或不伴结节性硬化和系膜溶解，不同程度的小动脉透明样变，基底膜增厚超过基线水平的50%，小管间质纤维化。理想的动物模型是应该具备上述准则的表型的，但实际中建立符合上述所有准则的动物模型是困难的。本文

将从药物诱导性模型、自发性模型、基因工程模型DN小鼠模型三方面对国内外的研究进展做一综述。

化学药物诱导性模型

制备DN动物模型的诱发药物包括链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)、四氧嘧啶(alloxan,ALX)、链脲佐菌素联合弗氏完全佐剂以及四氧嘧啶加嘌呤霉素等。最为常用的是链脲佐菌素(STZ)。STZ是属于乙酰氨基葡萄糖

（N-acetylglucosamine，GlcNAc)的一种，经由GLUT-2受体转运至胰岛β细胞。STZ通过选择性抑制O-连接的N-乙酰氨基葡糖胺水解酶（O-GlcNAcase

），导致胰岛细胞内蛋白质的不可逆的O-糖基化，从而造成胰岛β细胞的凋亡，丧失分泌胰岛素功能[3]。目前STZ诱导糖尿病肾病小鼠模型主要集中在Ⅰ型糖尿病，包括三种剂量的诱导。主要的造模小鼠品系有C57BL/6、C57BLKS、Balb/c、DBA2等。

低剂量STZ多次诱导

大量的实验研究已经建立了可信的低剂量STZ多次诱导的DN的小鼠模型的方案。AMDCC的方案是7-8周的小鼠禁食四小时，腹腔注射50mg/Kg的STZ，连续五天。2周内出现高血糖，5周内开始出现蛋白尿。在早期，肾脏组织学主要表现为肾小球的肥大，可能主要是因为肾组织血流动力学的改变所引起的。之后，会出现系膜的扩张，一些品系的小鼠会发生系膜硬化。只有少数品系的小鼠

（如KK）会发生小动脉透明样变和结节性硬化。Tesch等[4]提出16-7周的小鼠禁食6小时，腹腔注射55mg/Kg的STZ，连续五天,相比AMDCC的方法，可以提高C57BL/6造模的成功率，节省资源、避免动物的浪费。因为不同品系的遗传背景不同，对STZ的易感性不同，使的造模成功率也不同。Gurley等鉴定

出不同品系对低剂量STZ多次诱导糖尿病的易感性的顺序(DBA/2C57BL/6MRL/MP129/SvEvBALB/c)[5]。

高剂量STZ诱导

AMDCC高剂量STZ诱导DN的方法是小鼠禁食4小时，150mg/Kg的STZ腹腔注射。高剂量STZ的细胞毒性更强，加速胰岛β细胞的破坏，导致造模小鼠糖尿病高发并且病情严重。高剂量STZ诱导的模型表现出更高的蛋白尿。但是高剂量的STZ同时会引起非特异性细胞毒性，高糖引起肾脏病叠加在STZ引起的肾毒性，使结果不易解释[4][6]。然而，高剂量STZ诱导的DN模型仍被广泛接受和应用，因为上述STZ潜在的肾毒性不是占据主导地位的，观察到在补充胰岛素控制血糖的情况下，糖尿病损伤可以逆转[7]。Chow等采用STZ125mg/kg腹腔注射C57BL/6小