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肥胖通过肠道菌群参与抑郁症发生发展的研究进展

摘要

由于饮食和运动方式的改变，我国肥胖的发生率逐年上升。抑郁症是一种与环境、遗传和心理因素有关的精神障碍，肥胖和抑郁症之间存在双向联系，一种疾病的存在往往导致另一种疾病的发生，但其机制尚不明确。肥胖患者肠道菌群改变已被多方证实，而近年来，越来越多的研究表明，肥胖引起的肠道菌群的改变能够通过促进神经炎症、调节肠道代谢、改变大脑各功能区域结构等方面参与抑郁症的发生发展。该文对肥胖通过引起肠道菌群的变化参与抑郁症发生的研究进展及机制进行综述。

肥胖是一项全球范围内的公共卫生问题，近年来，我国各年龄段城乡超重/肥胖患者的患病率逐年上升，体重指数从2004年的22.7kg/m?2上升到2018年的24.4kg/m?2，肥胖率从3.1%上升到8.1%［1］。抑郁症是一种与环境、遗传和心理因素有关的精神障碍，同时是世界范围内导致残疾的主要原因，抑郁症患者可能有自杀倾向，这也是15~29岁人群的第二大死亡原因［2］。肥胖和抑郁之间存在双向的联系，流行病学数据表明，肥胖患者患情绪障碍的风险增加。一项纳入204507名参与者的荟萃分析显示，在健康人群中，肥胖和抑郁之间有着非常显著的正向关联，成人中肥胖个体患抑郁症的概率比正常个体高32%［3］，在青少年儿童中，肥胖患者患抑郁症的可能性是正常人的1.34倍，而且在非西方人群中肥胖和抑郁之间的关联更大［4］；同时，抑郁症患者的肥胖风险增加37%，而肥胖者的抑郁风险增加了18%［5］。一些临床前动物研究的结果已经表明，肠道菌群能够介导肥胖引起抑郁症的发生发展。有研究表明，高脂饮食喂养诱导的肥胖小鼠表现出焦虑抑郁样行为，并且伴随着小鼠的肠道微生物发生改变，使用抗生素耗竭小鼠的肠道微生物后，小鼠的焦虑抑郁样行为逆转［6］。肥胖相关蛋白（fatmassandobesity-associatedprotein，FTO）基因是一种肥胖易感基因，相比于正常基因型小鼠，FTO缺失小鼠体重下降，同时这种基因缺失的小鼠抵抗慢性压力刺激诱导的焦虑抑郁样行为的能力上升，而给予经过抵抗慢性压力刺激处理的正常基因型小鼠和FTO缺失小鼠相同的抗生素处理，两组小鼠之间的焦虑抑郁行为差异缩小［7］。这些临床前研究直接证明了肥胖-肠道菌群-抑郁之间的联系，但其机制尚未明确，本文就肥胖通过肠道菌群参与抑郁症发生的研究进展进行综述。

一、肥胖和肠道微生物群

早有研究表明，肠道菌群参与代谢性疾病的发生发展，尤其是肥胖和糖尿病。肥胖相关的微生物区系改变了宿主的能量获取、胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）、炎症和脂肪沉积。此外，肠道微生物群可以调节新陈代谢、肥胖、动态平衡和能量平衡，以及中枢食欲和食物奖励信号，这些共同在肥胖中起着至关重要的作用［8］。粪菌移植、肠道菌群代谢产物、益生菌、益生元等能够改变肥胖小鼠的代谢表型。肠道微生物群产生的色氨酸衍生代谢物通过控制小鼠白色脂肪细胞中miR-181家族的表达，调节能量消耗和胰岛素敏感性［9］。肥胖小鼠表现出热痛敏感，将瘦小鼠的粪便移植给肥胖小鼠，在调节肠道菌群的同时能够改善受体小鼠疼痛的症状［10］。这些研究表明，肠道微生物在肥胖的发生发展中起到重要作用。

二、肠道微生物群和焦虑抑郁

微生物-肠-脑轴可能存在于多种疾病中，包括帕金森病、孤独症、阿尔茨海默病、焦虑抑郁等多个领域。最根本的原因是肠道微生物群在神经系统的发育中起到重要作用，有研究证明，人类婴儿时期的肠道微生物群可能影响神经系统的发育［11］。同时无菌小鼠模型表明，肠道微生物群会影响神经递质、突触和神经营养信号系统以及神经发生，无菌培养会导致永久性的神经系统发育缺陷［12］。重度抑郁症患者的肠道菌群发生明显的改变，将重度抑郁症患者的肠道菌群移植到抗生素处理的小鼠体内，受体小鼠表现出抑郁的表型，并且伴随着海马神经受损和色氨酸代谢紊乱［13］。而且，重度抑郁症患者肠道中产γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）相关的粪便拟杆菌与大脑功能呈现明显的相关性［14］。这些研究还证明了肠道菌群与抑郁症之间的因果关系。

三、肥胖、焦虑抑郁与肠道微生物群

肥胖和抑郁具有共同的生物学机制，涉及遗传学、下丘脑-肾上腺-皮质醇轴、免疫炎症激活及能量代谢的调节因子、神经递质等方面，这些生物学途径可能以两种不相互排斥的方式发挥作用，作为共同的潜在机制影响抑郁症和肥胖症的易感性［8］。同时，肠道微生物群在其中也起到重要作用，研究表明，高脂饮食诱导的肥胖合并焦虑抑郁小鼠的肠道微生物群的β多样性与健康小鼠存在显著差异［15］，肥胖引起的特定肠道微生物群的变化与大脑额叶皮层及海马体的体积明显相关，而大脑额叶皮层是感知/奖赏中枢，很大程度上参与了大脑情绪的调节［