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瘤内微生物与胰腺癌的治疗2024

胰腺癌恶性程度极高，80%~85%的患者在确诊时即为不可切除或出现远

处转移，其5年生存率不足10%。作为重要的消化性器官，胰腺曾被认为

处于“无菌状态”，然而，越来越多的研究证实，正常胰腺组织或胰腺肿瘤

组织内均存在特定的微生物。瘤内微生物虽被证实能够参与胰腺肿瘤的发

生与进展，但其对胰腺癌生长、转移及药物治疗方面的调控机制仍不明确。

本文系统解析胰腺良、恶性肿瘤瘤内微生物多样性，探讨瘤内微生物在胰

腺癌治疗领域的应用价值，并结合笔者团队工作，浅谈目前瘤内微生物在

胰腺癌研究领域的诸多问题及争议，为该领域相关研究拓展新的思路。

一、胰腺肿瘤内微生物的来源

生理状态下，胰腺组织内存在少量微生物，当肿瘤发生时，肿瘤内部的微

生物丰度可升高至正常组织的1000倍。这些微生物源自何处是一个值得

探讨的问题。一方面，从解剖学角度，胰腺病变导致胰液的成分或pH改

变，使微生物易于通过胰管逆行进入胰腺。另一方面，肠道细菌可能自主

进入肠系膜淋巴结，进而通过免疫细胞运输至胰腺。笔者研究发现，在急、

慢性胰腺炎及胰腺肿瘤小鼠模型中，肠道菌群失衡可导致肠道局部炎症反

应，主要表现为炎症因子如IL-17等大量释放，进而破坏肠道屏障功能，

导致肠道内细菌极易透过肠道屏障，进入血液或者肠系膜淋巴组织，最终

迁移至胰腺。此外，正常胰腺与胰腺肿瘤中均可检出常见口腔细菌，如牙

龈卟啉单胞菌等，并且，其菌群组成与口腔菌群极为相似，提示细菌还能

够借助“口腔-血液途径”实现口腔菌群的重定位。

二、胰腺肿瘤内微生物的特征

因特殊的组织学特性，胰腺囊性肿瘤内微生物菌落极为独特。Li等研究发

现，胰腺囊性占位的囊液中主要以拟杆菌属、埃希菌属或志贺菌属和氨基

酸球菌属为主；并且不同类型囊性占位囊液中的微生物组成并无差异。作

为最常见的胰腺囊性肿瘤，胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）囊液中细

菌丰度显著高于其他类型囊性肿瘤，而且高度不典型增生IPMN囊液的细

菌DNA拷贝数显著高于低度不典型增生IPMN。高度不典型增生IPMN

囊液内主要以颗粒菌属、沙雷菌属和梭杆菌属为主，而低度不典型增生的

IPMN囊液则以甲基杆菌属、鞘氨醇单胞菌属和丙酸杆菌属为主。Hozaka

等对IPMN和正常胰腺组织的石蜡样本进行16srDNA测序，发现二者

在物种丰度与多样性方面并无差异，但浸润型IPMN中梭杆菌的相对丰度

显著高于非浸润型IPMN，提示瘤内微生物可能参与IPMN的进展。目前，

多数研究通过对比胰腺良性或低度恶性肿瘤与恶性肿瘤瘤内微生物的差

异，探究其在肿瘤诊断以及良、恶性鉴别中的应用价值。然而，因不同类

型胰腺囊性肿瘤的组织结构、起源均不尽相同，瘤内微生物多样性及成分

复杂，同时，部分囊液的获取依赖于超声内镜等手段，获得的瘤内微生物

易受到医源性操作的影响，如胃内容物及口腔细菌污染等，因此，笔者建

议应慎重看待瘤内微生物在评估胰腺肿瘤良恶性方面的作用。

对于胰腺癌与正常胰腺组织内的菌群是否存在差异这一问题，目前仍存争

议。研究发现，胰腺癌组织中主要以变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门为主；

卟啉单胞菌属、梭杆菌属、普雷沃菌属、二氧化碳嗜纤维菌属、嗜血杆菌

属及月形单胞菌属丰度也较正常组织更高。另外，不同预后的胰腺癌患者

的肿瘤组织内的菌群组成也存在明显差异，长期生存的患者比短期生存患

者的肿瘤组织内菌群多样性更高。基于基因组和转录组特征，胰腺导管腺

癌（PDAC）可分为基底样、经典和混合亚型。基底样肿瘤更具侵袭性且

预后更差，微生物组分析提示，肿瘤内主要以不动杆菌属、假单胞菌属和

Sphingopyxis属为主，且其丰度与肿瘤预后呈负相关。此外，真菌作为

另一类常见微生物，也被证实与胰腺癌的进展相关。Aykut等研究发现，

PDAC组织中子囊菌门和担子菌门显著升高；进一步研究提示，肿瘤组织

中马拉色菌属主要参与PDAC进展。

笔者认为，目前关于胰腺癌菌群鉴定与分析中存在以下几点问题：（1）由

于样本取材、处理及保存方式的不同，易导致外源